医学免疫学：IDD免疫缺陷病

1、免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDD）一、一、 概述概述1.1. 免疫缺陷病（免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDD）： 是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致免疫成分缺失，免疫功能障碍所引起的临床综合征 2.2. 分类：分类：病因病因l原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease, PIDD）l获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease, AIDD） 3.3. IDDIDD特点：特点： 感染：感染：反复、慢性

2、和难以控制的感染l体液免疫缺陷者常对细菌，特别是化脓菌易感。l细胞免疫缺陷患者对病毒、真菌和胞内寄生菌原虫易感。 自身免疫、超敏反应和炎症性病自身免疫、超敏反应和炎症性病 肿瘤：肿瘤： 100-300倍 遗传倾向性遗传倾向性： 1/3左右为常染色体隐性遗传，1/5为X性联隐性遗传干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞网状组织发育不全网状组织发育不全白细胞黏附缺陷白细胞黏附缺陷慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病ChediakChediak-Higashi -Higashi 综合征综合征过氧化物酶缺陷过氧化物酶缺陷X X连锁无丙连锁无丙种球蛋白

3、种球蛋白血症血症重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷X X 连锁高连锁高IgMIgM选择性高选择性高IgAIgA缺陷缺陷cd3cd3g,eg,e 链缺乏链缺乏IL-2RIL-2R缺乏缺乏二二 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 （primary immunodeficiency disease, PIDD） P I D D 又 称 为 先 天 性 免 疫 缺 陷 病 （ c o n g e n i t a l immunodeficiency disease, CIDD）, 是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。婴幼儿常见 一、一、T T、B B细胞联合免疫缺

4、陷性疾病细胞联合免疫缺陷性疾病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病（病（severe severe combined combined immunodeficiency immunodeficiency disease, SCIDdisease, SCID）：骨髓干细胞的骨髓干细胞的T T、B B细胞发育障碍或缺细胞发育障碍或缺乏细胞间相互作用乏细胞间相互作用的疾病的疾病1 1、T T细胞缺陷、细胞缺陷、B B细胞正常联合免疫缺陷性疾病（细胞正常联合免疫缺陷性疾病（T-T-B+SCIDB+SCI

5、D）干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞cd3cd3g,eg,e 链缺乏链缺乏Common Common receptor receptor g g subunit 缺乏缺乏2 2、T T、B B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病（T-B-SCIDT-B-SCID）干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T

6、细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞X X连锁无丙种球蛋连锁无丙种球蛋白血症白血症CVIDCVIDlXL患儿血清中各类Ig皆很低或测不出lCVID常见的低丙种球蛋白血症，患者体内IgG和IgA水平降低，IgM正常，伴有B细胞数量减少。患者反复感染、自身免疫病、淋巴组织增生和肉芽肿病。三、吞噬细胞和补体缺陷三、吞噬细胞和补体缺陷干细胞淋巴样祖细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞髓样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞白细胞黏附缺陷白细胞黏附缺陷慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病ChediakChediak-Higashi -Higashi 综合征综合征过氧化物酶缺陷过氧化物酶缺陷三、吞噬细

7、胞和补体缺陷三、吞噬细胞和补体缺陷编码糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失三三获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease, AIDD）lAIDD是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病）l非感染性因素p恶性肿瘤障碍。p营养不良：p医源性免疫缺陷l感染 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）对人类危害最大的是感染HIV后继发的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）。 1.1.HIVHIV结构结构2 2、HI

8、VHIV诱导的机体免疫应答机制诱导的机体免疫应答机制l体液免疫应答：中和抗体、抗体液免疫应答：中和抗体、抗P24P24壳抗体、抗壳抗体、抗gp120gp120抗体抗体l细胞免疫应答细胞免疫应答CD8+ CD8+ 细胞：细胞：CTLCTL效应效应CD4+CD4+细胞：分泌细胞因子、参与体液、细胞免疫细胞：分泌细胞因子、参与体液、细胞免疫3 3、HIVHIV的致病机制的致病机制（1 1）HIVHIV入侵免疫细胞机制：入侵免疫细胞机制：CD4+TCD4+T、单核、单核/ /巨噬、巨噬、DCDC、神经胶质细胞神经胶质细胞lgp120与CD4结合，l形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4复合物。l

9、暴露出被其掩盖的gp41。lgp41与细胞膜相互作用使病毒核心进入靶细胞(2)HIV(2)HIV损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制CD4+ T细胞：pHIVHIV直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞：病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；感染感染HIVHIV的的CD4CD4+ + T T细胞表面表达细胞表面表达gp120gp120分子分子, ,与周围未感染细胞的与周围未感染细胞的CD4CD4分分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；子结合，导致细

10、胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；病毒增殖时产生大量未整合的病毒病毒增殖时产生大量未整合的病毒DNADNA及核心蛋白分子在胞质内大量及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，积聚，HIVHIV感染并损伤骨髓感染并损伤骨髓CD34CD34+ +前体细胞和骨髓基质细胞前体细胞和骨髓基质细胞pHIVHIV间接杀伤靶细胞间接杀伤靶细胞：HIVHIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的作用HIVHIV诱生特异性诱生特异性CTLCTL或抗体，通过特异性细胞毒作用或或抗体，通过特异性细胞毒作用或ADCCADCC效应杀伤效应杀伤HI

11、VHIV感染感染的的CD4CD4细胞细胞HIVHIV编码产物有超抗原样作用，可引起表达编码产物有超抗原样作用，可引起表达TCRVTCRV 链的链的CD4CD4+ + T T细胞死亡细胞死亡pHIVHIV诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡：激活钙通道而使胞内激活钙通道而使胞内C Ca a2+2+浓度升高，浓度升高，gp120gp120与与CD4CD4分子交联，促使靶细胞表达分子交联，促使靶细胞表达F Fasas分子，分子，HIVHIV附属基因编码的附属基因编码的tattat蛋白可增强蛋白可增强CD4CD4+ + T T细胞对细胞对Fas/FasLFas/FasL效应的敏感性效应的敏感性B B细胞细胞：多种

12、自身抗体及及Th细胞对B细胞的辅助能力降低巨噬细胞巨噬细胞：损伤其趋化、黏附和杀菌功能，减少细胞表面MHC II类分子表达，使其抗原提呈能力下降树突状细胞树突状细胞：树突状细胞是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所NKNK细胞：细胞：分泌IFN-和TNF-等细胞因子的能力下降(3)HIV(3)HIV逃逸免疫攻击的机制逃逸免疫攻击的机制 表位序列变异与免疫逃逸：表位序列变异与免疫逃逸：HIVHIV抗原表位可频繁发生变异，抗原表位可频繁发生变异， 树突状细胞与免疫逃逸：树突状细胞表面的树突状细胞与免疫逃逸：树突状细胞表面的DC-SIGNDC-SIGN高亲和高亲和力地与力地与gp120gp120结合

13、，使树突状细胞能完整地包裹病毒颗粒结合，使树突状细胞能完整地包裹病毒颗粒 潜伏感染与免疫逃逸：可不断复制，也可进入潜伏状态潜伏感染与免疫逃逸：可不断复制，也可进入潜伏状态（表面并不表达HIV蛋白）与HIV进行博弈4.4. AIDSAIDS临床特点临床特点 机会感染：它是病人致死的重要原因之一。机会感染：它是病人致死的重要原因之一。 恶性肿瘤：这也是艾滋病病人常见的死亡原因。恶性肿瘤：这也是艾滋病病人常见的死亡原因。 神经系统异常：约有神经系统异常：约有1/31/3的的AIDSAIDS患者出现中枢神患者出现中枢神经系统疾经系统疾 免疫学检测：核心抗原免疫学检测：核心抗原p24p24、抗、抗HIV

14、HIV抗体和抗体和CD4CD4计计数和数和CD4/CD8CD4/CD8比例比例四四免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则1.1. 抗感染抗感染2.2. 免疫重建免疫重建: :干细胞移植干细胞移植3.3. 基因治疗：导入外源性基因序列基因治疗：导入外源性基因序列4.4. 免疫制剂：免疫制剂：IgIg、CKCK 【教学目的与要求教学目的与要求】1.1.掌握免疫缺陷病的概念、类型和主要特点掌握免疫缺陷病的概念、类型和主要特点2.2.熟悉主要的免疫缺陷病；熟悉主要的免疫缺陷病；3.3.了解免疫缺陷病的治疗原则。了解免疫缺陷病的治疗原则。移植免疫移植免疫（Transplantation immunit

15、y）一一概述概述l移植移植( (transplantation)transplantation)是应用异体或自体正常细胞、组织是应用异体或自体正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺陷的细胞、组织、器官，维持和或器官置换病变的或功能缺陷的细胞、组织、器官，维持和重建机体生理功能。重建机体生理功能。l类型类型自体移植自体移植( (autologous graft)autologous graft)： 移植物取自受者自身。移植物取自受者自身。同系移植同系移植/ /同基因移植同基因移植( (syngeneic graft)syngeneic graft)： 遗传基因完全遗传基因完全相同的两个个体间移植

16、。相同的两个个体间移植。同种异基因移植同种异基因移植( (allogeneic graft) allogeneic graft) ： 同种内遗传基同种内遗传基因不同个体间的移植因不同个体间的移植异种移植异种移植( (xenogeneic graft) xenogeneic graft) 不同种属个体间的移植不同种属个体间的移植二二同种异体器官移植排斥机制同种异体器官移植排斥机制 1.1. 同种移植排斥反应的抗原同种移植排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHAMHA，major histocompatibility major histocompatibility anti

17、genantigen）: :引起强烈排斥反应的抗原引起强烈排斥反应的抗原lHLA-I类Ag：HLA-A、HLA-B、HLA-ClHLA-II类Ag：HLA-DR、DQ、DP 次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mHAmHA，minor histocompatibility minor histocompatibility antigenantigen）: :引起较弱排斥反应的抗原引起较弱排斥反应的抗原l与性别相关的与性别相关的mHmH抗原：抗原：Y Y染色体基因编码产物，表达精子，染色体基因编码产物，表达精子，表皮细胞和脑细胞表皮细胞和脑细胞l常染色体编码的常染色体编码的mHmH抗原：抗原

18、：HA-1HA-5HA-1HA-5其他参与排斥反应发生的抗原其他参与排斥反应发生的抗原l ABOABO、血型血型AgAg 其他参与排斥反应发生的抗原其他参与排斥反应发生的抗原l ABOABO、血型血型AgAg l 组织特异性组织特异性Ag Ag ： 独立于独立于HLAHLA抗原和抗原和ABOABO血型抗原之外的特血型抗原之外的特异性地表达于某一器官、组织或细胞表面的一类抗原系统。异性地表达于某一器官、组织或细胞表面的一类抗原系统。如内皮细胞（如内皮细胞（VECVEC）和皮肤的和皮肤的SKSK抗原抗原2.2. T T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制供者供者受者受者2.2. T T细胞

19、识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制 直接识别受者的T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分子复合物（pMHC），并产生免疫应答。临床上主要引起急性排斥反应。 间接识别-指供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC摄取、加工、处理，以供者MHC来源的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞，使其识别并活化。间接识别在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起重要作用3.3. 移植排斥反应的效应的机制：移植排斥反应的效应的机制：受者免疫细胞受者免疫细胞（1 1）针对移植物的细胞免疫应答效应）针对移植物的细胞免疫应答效应lTh1细胞释放多种炎性细胞因子(如IFN-、IL-2

20、等)，聚集单核/巨噬细胞，导致迟发型超敏反应性炎症 lCD8+CTL直接杀伤移植物血管内皮细胞和实质细胞lTh17细胞释放IL-17招募中性粒细胞，介导炎性损伤（2 2）针对移植物的体液免疫应答）针对移植物的体液免疫应答：分泌针对同种异型抗原的特异性抗体激活补体ADCC调理作用免疫粘附（3 3）参与移植排斥反应的固有免疫应答性效应）参与移植排斥反应的固有免疫应答性效应l机械性损 l缺血和缺氧 l氧自由基 三三移植排斥反应类型移植排斥反应类型 1.1. 宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应（ HVGR HVGR， host versus graft host versus graft reactio

21、nreaction）：宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致：宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移植物被排斥移植物被排斥 超急性排斥反应超急性排斥反应 急性排斥反应急性排斥反应 慢性排斥反应慢性排斥反应2.2. 移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR，graftgraft verse host verse host reactionreaction）: :供者移植物中的免疫细胞识别、攻击宿供者移植物中的免疫细胞识别、攻击宿主组织细胞，导致宿主受损主组织细胞，导致宿主受损急性急性GVHD GVHD 慢性慢性GVHDGVHD1.1. 超急性排斥反应超急性排斥反应（hyperacute r

22、ejectionhyperacute rejection）宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应（ HVGR)- HVGR)-机制：移植物与受者血管接通后几分钟至24h内发生，受体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，如抗供者ABO血型、血小板抗原、MHC类抗原和血管内皮细胞抗原的抗体引起l激活补体l补体活性片段：增加血管通透性和中性粒细胞侵润宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应（ HVGR)- HVGR)-肾脏移植肾脏移植- -超急性排斥反应超急性排斥反应2.2. 急性排斥反应急性排斥反应（acute rejection） 数天数天22周内发生，病理表现为淋巴细胞和巨噬细胞周内发生，病理表现为淋巴细胞和巨噬

23、细胞侵润肾脏移植肾脏移植- -急性排斥反应急性排斥反应 发生机制发生机制 移植物血管损伤移植物血管损伤 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgGIgG抗体抗体 补体依赖的细胞毒作用补体依赖的细胞毒作用实质细胞损害实质细胞损害 CD4+Th1CD4+Th1介导的迟发型超敏反应介导的迟发型超敏反应 CD8+TcCD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞3.3. 慢性排斥反应（慢性排斥反应（chronic rejectionchronic rejection） 3 3个月后个月后- -数年数年 病理变化病理变化 : :间质纤

24、维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化管硬化肾脏移植肾脏移植- -慢性排斥反应慢性排斥反应 发生机制发生机制免疫学机制：血管内皮损伤免疫学机制：血管内皮损伤l CD4+CD4+细胞通过间接途径识别细胞通过间接途径识别VECVEC表面的表面的HLAHLA抗原，抗原，Th1Th1介导迟介导迟发型超敏反应，发型超敏反应， Th2Th2辅助辅助B B细胞产生抗体；反复发作，细胞产生抗体；反复发作， 引起引起移植物内血管内皮损伤。移植物内血管内皮损伤。l 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变非免疫学因素诱发组织器官的退行性变移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（

25、GVHRGVHR，graft verse host reactiongraft verse host reaction）移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR，graft verse host graft verse host reactionreaction）: :供者移植物中的免疫细胞识别、攻击宿供者移植物中的免疫细胞识别、攻击宿主组织细胞，导致宿主受损主组织细胞，导致宿主受损。见于骨髓移植。见于骨髓移植 影响因素受者与供者间HLA型别不符移植物中含有足够数量免疫细胞，尤其是成熟的T细胞移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态） 严重程度l供、受者间HLA配合程度l次要组织相容性抗原机制：供者成熟T细胞被宿主组织相容性抗原（主要和次要）激活l分化为效应T细胞，全身游走CD4+T细胞产生IL-2、IFN-g和TNF-a，导致T细胞进一步活化，正反馈环路过量细胞因子产生细胞毒作用激活CTL、M、NK 急性急性GVHD