肿瘤相关性肺部疾患

1、.肿瘤相关性呼吸系统并发症肿瘤相关性呼吸系统并发症.放射性肺炎放射性肺炎 放射性肺炎系由于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤或其他纵膈、胸壁的恶性肿瘤经放射治疗后，肺组织受到损伤引起的肺部炎症反应。肺部损伤的严重程度与放射剂量、肺部的照射面积以及照射速度密切相关。 病理变化表现为急性期的渗出性炎症反应和慢性期的广泛肺组织纤维化。临床表现变化大，轻症者可无症状，重症者因广泛的肺纤维化病变而至呼吸功能障碍甚至死亡。 肾上腺糖皮质激素对急性期炎症有一定控制作用。.病因及分类：病因及分类： 放射性肺炎的发生、严重程度与放射方法、放射量、放射面积、放射速度均有密切关系。有认为放射量阈在3周内为2500-3

2、000rad。 据上海医科大学中山医院临床统计： 剂量在6周内6000rad者，必有放射性肺炎。 放射野越大发生率越高，大面积放射的肺组织损伤较局部放射严重；照射速度越快，越易产生肺损伤。.其他影响因素：其他影响因素： 如个体对放射线的耐受性差、肺部原有疾病（如肺炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病）以及再次放射治疗等，均易促进放射线肺炎的发生。某些化疗药物亦可能加重肺部的放射治疗反应。老年和儿童对放射治疗的耐受性差。.病理病理 急性期的病理改变多发生于放射治疗后1-2个月，也有迟至治疗结束后半年才发现。表现为肺血管（特别是毛细血管）损伤产生充血、水肿和细胞浸润，肺部型细胞再生低下，淋巴管扩张

3、和透明膜形成。急性变化有可能自行消散，但常引起肺结缔组织增生、纤维化和玻璃样变。 慢性期往往发生于放射治疗9个月以后，病理为广泛肺泡纤维化、肺脏收缩、毛细血管内膜增厚、硬化、管腔狭窄或阻塞，导致肺循环阻力增高和肺动脉高压。.胸膜也可因炎性改变和纤维化而增厚。细支气管黏膜上皮间变，肺中继发性感染，可促进放射线纤维化。.二、临床症状及体征二、临床症状及体征1.轻者无症状，多数于放射治疗后2-3个月出现症状，个别于停止放射治疗后半年始出现症状。常见的症状：刺激性干咳；气促，活动后加剧；胸痛；伴后不伴发热，以低热为多；引起放射性食管炎时，可有吞咽困难；重症者可出现严重呼吸困难、发绀。.2.肺部放射治疗

4、后，局部可出现皮肤萎缩、变硬。3.肺部检查多数无阳性体征。当出现广泛肺纤维化时，肺泡呼吸音普遍减弱，可闻及捻发音（Velcro啰音）；如继发细菌感染，可闻及干、湿性啰音；偶有胸膜摩擦音。伴发肺心病时，可有右心衰竭体征。.三、诊断及鉴别诊断三、诊断及鉴别诊断1.放射治疗史。2.症状及体征 干性呛咳、进行性气急及肺部的Velcro啰音具有特征性。3.肺功能检测 肺放射性肺炎和纤维化都引起限制性通气功能障碍，肺顺应性减低，伴通气/血流比例降低和弥散功能减低，导致缺氧。有所胸片尚未发现异常，而肺功能检查已显示变化。4.肺部X线检查 可见肺部炎症或纤维化表现。. 根据放射治疗史、干性呛咳、进行性气急和肺

5、部X线检查有炎症或纤维化改变可做出诊断，但应与肺部肿瘤恶化和转移性肿瘤相鉴别，以免误诊而继续放射性治疗，造成死亡。支气管黏膜上皮经照射后常引起细胞间变，应与癌肿细胞慎加区别。.四、治疗四、治疗 为预防放射性肺炎的发生，应严格掌握放射总剂量及单次剂量分配、照射野大小。乳腺癌放射治疗最好切线投射，尽量避免肺部的损伤。在放射治疗过程中，应严密观察患者有无呼吸道症状及体温升高。X线发现肺炎者，应立即停止放射治疗。 治疗方法主要是对症治疗，肺部继发感染者给予抗生素。早期应用糖皮质激素有效，一般采用强的松40mg/d，4次分服，以后逐渐减量，3-6周为一疗程。抗凝疗法治疗小血管栓塞无效。给予氧气吸入能改善

6、低氧血症。.抗肿瘤药物的肺损伤抗肿瘤药物的肺损伤化疗药物是引起肺损伤的主要原因，约有10%接受化疗的患者出现肺损伤。可引起肺损伤疾病的抗肿瘤药物有：1.细胞毒抗生素，如博来霉素、丝裂霉素、阿霉素；2.亚硝脲类，如卡氮芥、司莫司汀、洛莫司汀等；3.抗代谢药，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、双氟胞苷等；4.烷化剂，如白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥等。5.植物类，如鬼臼类（VP-16、VM-26）、长春花碱类（VLB、VCR、VDS、NVB)、紫杉醇、多西紫杉醇等。.6.生物反应调节剂，如INF、IL-2、TNF、G-CSF、GM-CSF等；7.激素，如三苯氧胺；8.其他，如

7、全反式维甲酸、三氧化二砷、反应停以及酪氨酸激酶抑制剂Iressa等。.一、发病情况一、发病情况含博来霉素化疗的肺损伤发生率为0-46%，大多数研究报道为3%；卡氮芥（BCNU）总剂量为900-1200mg/m2时发生率为20%，大于1500mg/m2时发生率为30%-50%；MMC为3%-35%；ADM约为10%，更生霉素（ACT-D）约为10%；白消安（BUS）约为4%；VP-16为2%；CPT-11为3%；紫杉醇为3%，多西紫杉醇为3%。.二、发病的危险因素二、发病的危险因素1.年龄 可能与自由基清除能力及肾脏生理功能随着年龄增加而降低有关。2.剂量 5.给药途径 有研究发现，BLM持续静

8、脉滴注的肺毒性比静脉推注低，肌肉注射给氧又比静脉给药毒性低。7.药物相互作用 化疗后使用G-CSF可能增加药物肺损伤的发生率；MTX与VP-16合用可能使肺损伤的危险性增加；长春花碱类药物在单用时肺损伤罕见，通常只见于与MMC联合化疗时；吉西他滨的3-4级肺毒性单药发生率约为2%，.联合多西紫杉醇为8.8%，联合NVB为8.9%，联合其他2种或更多化疗药物为7.3%。8.联合胸部放射治疗 肺部放疗后使用含阿霉素（ADM）化疗的患者发生肺损伤的危险性大大提高。.三、发生机制三、发生机制化疗药物诱发肺损伤的详细机制尚不明确，可能的机制有以下几种。1.化疗药物对肺泡细胞、肺毛细血管内皮细胞的直接细胞

9、毒损伤。2.药物通过肝脏生物转化后产生反应性亲电代谢物和活性氧基，从而引起细胞损伤或炎症及修复反应；某些药物可能通过触发包括活化中性粒细胞等机制产生超氧阴离子、过氧化氢、羟基等反应性氧代谢结合物来诱导肺损伤。3.某些药物直接于肺内组织生物转化。.4.炎症及修复反应介导损伤，即药物活化白细胞和单核-巨噬细胞释放细胞因子，导致肺损伤及修复反应。5.药物在肝生物转化后，经循环首选到肺，肺细胞对某些药物选择性高吸取、药物代谢特异质反应、个体对损伤的易感性和对炎症的纤维修复反应等均可引起肺损伤。.四、病理组织学表现四、病理组织学表现药物诱导的肺损伤的组织病理学变化有共同特点，主要表现为内皮细胞和上皮细胞

10、变性。.五、临床表现五、临床表现 药物肺损伤的常见症状有干咳、呼吸困难、疲乏、不适感、发热等，病情进展严重者可出现休息时呼吸困难、气促、发绀等。体检可有呼吸音减弱、吸气末啰音，但也可以没有阳性体征。药物引起肺损伤的发生时间变化较大，可有在首次用药时出现，亦可在治疗结束后数月乃至数年后才出现。临床上根据肺损伤的表现可分为早发性肺损伤综合征，通常迟发型肺损伤在治疗结束2个月后出现。.早发性肺损伤早发性肺损伤可发生于首剂化疗，也可发生于治疗结束后数月。最常引起本症的药物有MTX、BCNU、BLM、甲基苄肼等，其他还有紫杉醇、米托蒽醌等。临床表现为干咳、进行性呼吸困难，在一些病例中可见低热。查体可有散

11、在啰音。胸部X线片常显示散在间质浸润或同时肺泡、间质浸润。本型预后较好，停药后症状多能缓解，但严重者需要皮质激素治疗，治疗后能恢复治疗前的肺功能状态。.发病机制可能涉及细胞毒药物对型肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞的直接损伤，以及触发细胞因子介导的一系列炎症反应过程。IL-2可导致毛细血管渗漏综合征，全反式维甲酸、三氧化二砷则为诱导白细胞分化成熟并粘附于血管内皮细胞。本型主要表现为呼吸困难、咳嗽、呼吸急促、疲乏、给药期间或给药后短时间低热等症状的急性或亚急性过程。患者表现明显的低氧血症，听诊有啰音。肺部X线片见与急性左心衰竭相似的双侧肺泡融合实变而心影正常。导致此症的药物有Ara-C、吉西他滨、

12、多西紫杉醇、IL-2、全反式维甲酸等。.是指以严重低氧血症、肺部X线片见双侧肺泡浸润而缺乏左心房高压表现为特征的急性肺损伤综合征，疾病过程常分为急性或渗出期、肺泡纤维化期、修复期。急性呼吸窘迫综合征的特征性病理损伤为肺泡上皮细胞的弥漫性破坏，含大量中性粒细胞的蛋白渗出液布满肺泡腔。虽然有的患者在急性期后康复，但通常疾病进展至肺泡纤维化期，表现为持续性低氧血症，肺泡死腔增加，肺顺应性降低，甚至发展至肺动脉高压、右心衰竭。.绝大部分化疗药物诱导肺损伤在治疗结束后2个月出现，最常见的表现为非特异性间质性肺炎、肺纤维化。而导致特异性间质性肺炎最常见的药物是BLM、BUS、BUNU和MMC等，还有ACT

13、-D、CTX、IFO、MTX、氟达拉滨等。其他表现包括：肺静脉阻塞综合征，临床表现为呼吸困难、低氧血症、呼吸衰竭机肺动脉高压，常由BLM、BUNU、CTX和MMC以及骨髓抑制等引起，预后较差。BOOP，患者常表现为进行性呼吸困难、干咳和发热；肺结节 常由博来霉素等引起。.六、肺损伤的检测与诊断六、肺损伤的检测与诊断.七、诊断及鉴别诊断七、诊断及鉴别诊断药物诱导肺损伤诊断的“金标准”是经剖胸或胸腔镜肺活检。临床诊断主要根据患者的用药史、症状，联合胸部X线、CT、肺功能、肺泡灌洗液BAL检测，主要从以下3个方面来考虑：1.肺功能检测；2.CT扫描；3.有关血生化指标。在一些病例中可以使用经纤维支气

14、管肺活检来除外感染、肿瘤浸润以及其他可能引起肺纤维化的疾病。药物肺损伤的症状和影像学表现是非特异性的，故诊断时应与一些疾病相鉴别：1.常见的机会性感染；2.肿瘤的浸润和癌性淋巴管炎；3.心源性肺水肿；4.血小板减少症患者的肺出血。.八、治疗八、治疗药物性肺损害的诊断一旦成立，首先要停用该药物，同时还要停止能增强该药物肺毒性的因素，如X射线、高浓度氧气的吸入等，再适当的保护性药物治疗。.气道阻塞气道阻塞头和颈部、呼吸道或纵膈部位的原发性恶性肿瘤或转移瘤多数均可引起气道的梗阻。在许多情况下，进展的急性气道阻塞是未诊断的恶性病的表现。因为肿瘤的管腔外压迫或管内浸润引起窒息，其常伴有梗阻性肺炎或咯血。

15、.一、病因一、病因继发于恶性疾病的气道阻塞的原因有很多。1.舌部肿瘤或肿物 如鳞状细胞癌，舌下血肿、舌蜂窝织炎。2.咽部脓肿。3.喉部疾患 如鳞状或非鳞状细胞癌，血肿，狭窄和水肿（血管性、拔管后和烧伤等）。4.会厌炎。5.声带病 如鳞状细胞癌，神经损伤，神经学或代谢性疾病、颅内肿瘤以及异物。.6.气管处病变 如肿瘤（包括鳞状细胞癌、腺样囊肿、类癌、霍奇金病、卡氏肉瘤、甲状腺肿大及癌）以及异物。7.肺部类癌、支气管原位癌以及炎症和异物。8.食道病变 有异物和肺癌。9.纵膈病 包括淋巴结病变，肿瘤和主动脉肺动脉瘤等。最常见的恶性气道阻塞的原因是肺部肿瘤。.近年来，影响气道和气道阻塞的卡氏肉瘤的患病

16、率在增加。上、下呼吸道的良性肿瘤，如纤维瘤、血管纤维瘤、乳头状腺瘤、错构瘤、神经瘤、肉芽细胞瘤、息肉、微小上皮肿瘤和脂肪瘤等，均可造成气道的阻塞。此外还有其他原因，如曲菌性气管，支气管炎症可致支气管肺炎、肺梗死、肺脓肿、霉菌病或广泛严重病症均可引起气道阻塞。.二、临床表现二、临床表现1.恶性气道阻塞的临床表现取决于梗死的严重性和临床部位，可因气管和支气管的外部压迫或肿瘤时管腔的浸润情况不同而表现各异。所谓“气管综合征”表现为咳嗽、气喘、气短和喘鸣等。2.在视诊中患者表现为不同程度的呼吸窘迫，轻度到重度。如梗阻严重，可见口周和肢端紫绀，患者可出现气短并用辅助协肌呼吸，同时常处于端坐位或前倾斜位。

17、由于病变阻塞了主支气管，胸部触诊发现局部有不同的振幅，病变处语颤减弱，而叩诊浊音增强。听诊患侧呼吸音减弱或消失，并与肺部的部分或全部塌陷相一致。.3.大多数恶性气道阻塞者临床表现为气短。查体见患者咳嗽、咳痰、呼气时气喘和哮鸣。气道小于5mm可出现伴（或不伴）发绀的喘鸣。气管或隆突部位的病变可引起气道梗阻综合征，如气短、喘鸣、流涎或气喘；而当肿瘤发生在远端气管，可发生阻塞性肺炎。恶性气道阻塞时主要特征之一是常在仰卧位时症状加重，严重时可减少右心室的排出量，引起心脏骤停和死亡。4.咯血是第二个最常见的体征，常对治疗反应较好，有时可出现每日超过600ml咯血。临床上大约有45%的患者在开始时就有咯血的表现。.5.有少数患者发生“上纵膈综合征”，是因气管支气管树、心脏和大血管受压迫，引起咳嗽、喘