46章抗结核病药与抗麻风病药ppt课件

1、第四十六章第四十六章 抗结核病药与抗麻风病药抗结核病药与抗麻风病药P495P495结核病定义、病因、特征：结核病定义、病因、特征：1.结核病：结核杆菌，慢性肉芽肿性疾病2.2.结核杆菌属于分枝杆菌属：结核杆菌属于分枝杆菌属：生长缓慢，处于对药物不敏感的休眠状态生长缓慢，处于对药物不敏感的休眠状态细胞壁含脂质，药物不易穿透细胞壁含脂质，药物不易穿透生活病灶复杂，药物不易接近生活病灶复杂，药物不易接近3.3.典型病变典型病变: :干酪样坏死干酪样坏死4.4.肺部较为常见，有白色结节状坏死灶肺部较为常见，有白色结节状坏死灶5.5.侵及其他器官侵及其他器官药物研究简史p过去过去“十痨九死的悲剧时十痨九

2、死的悲剧时代代 p19201920年，法国内科医生卡尔美特和兽医介兰历经年，法国内科医生卡尔美特和兽医介兰历经1313年年研究得到减毒而又能产生免疫的活结核菌研究得到减毒而又能产生免疫的活结核菌卡介苗，卡介苗，至今卡介苗接种仍然是预防结核病的主要手段之一至今卡介苗接种仍然是预防结核病的主要手段之一p19431943年，第一个有效治疗结核的抗菌药年，第一个有效治疗结核的抗菌药链霉素链霉素被发现被发现p2020世纪世纪4040年代后，随着链霉素、异烟肼、利福平等年代后，随着链霉素、异烟肼、利福平等抗结核药的相继问世，结核病得到了有效的控制，治抗结核药的相继问世，结核病得到了有效的控制，治愈率曾高达

3、愈率曾高达95%95%p沉寂几十年后，从沉寂几十年后，从2020世纪世纪9090年代以来，死灰复年代以来，死灰复燃，肆虐全球燃，肆虐全球p人口高度密集人口高度密集p艾滋病病人增多艾滋病病人增多p多种药物耐药菌传播多种药物耐药菌传播抗 结 核 病 药p一线药物：疗效高，不良反应少，一线药物：疗效高，不良反应少，p 适用于初治和复治患者适用于初治和复治患者p异烟肼、利福平异烟肼、利福平p乙胺丁醇、吡嗪酰胺乙胺丁醇、吡嗪酰胺 p二线药物：作用弱，不良反应多，结合二线药物：作用弱，不良反应多，结合p 用药的辅助用药及复治病用药的辅助用药及复治病人人p对氨基水杨酸、乙硫异烟胺对氨基水杨酸、乙硫异烟胺p环

4、丙沙星、卡那霉素环丙沙星、卡那霉素 p环丝氨酸、卷曲霉素环丝氨酸、卷曲霉素第一类第一类 一线抗结核药物一线抗结核药物: :异烟肼、利福平异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙胺丁醇第二类第二类 注射用药注射用药 链霉素、卡那霉素、阿链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、紫霉素米卡星、卷曲霉素、紫霉素第三类第三类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 环丙沙星、氧氟沙星、左环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星第四类第四类 口服抑菌药口服抑菌药 乙硫异烟胺丙硫异烟胺、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立奇酮、对氨基水杨酸环丝氨酸、特立奇酮、对氨基水杨酸第五类第五

5、类 疗效尚未肯定的药物疗效尚未肯定的药物 氯苯吩嗪、羟氨氯苯吩嗪、羟氨苄青霉素唱棒酸复合剂、克拉霉素、利奈唑酮苄青霉素唱棒酸复合剂、克拉霉素、利奈唑酮常用的抗结核病药p特点特点p治疗各种结核病的首选药治疗各种结核病的首选药p高效高效p低毒低毒p价廉价廉p给药方便给药方便异烟肼（Isoniazid, INH，又称雷米封），又称雷米封）异 烟 肼INH）p作用机制作用机制抑制分枝菌酸合成抑制分枝菌酸合成降低结核分枝杆菌降低结核分枝杆菌抗酸性等细胞屏障抗酸性等细胞屏障分枝菌酸是分枝杆分枝菌酸是分枝杆菌专有的细胞成分菌专有的细胞成分抑菌杀菌抑菌杀菌选择选择性高性高（对增殖期菌效果（对增殖期菌效果较静止

6、期的好）较静止期的好）异 烟 肼INH）p耐药性耐药性单用容易产生耐药性单用容易产生耐药性p但耐药不持久但耐药不持久p联合用药可防止或延缓耐药性联合用药可防止或延缓耐药性常用的抗结核病药p特点特点p治疗各种结核病的首选药治疗各种结核病的首选药p高效高效p低毒低毒p价廉价廉p给药方便给药方便异烟肼（Isoniazid, INH，又称雷米封），又称雷米封）p体内过程体内过程给药途径广：口服、注射均可给药途径广：口服、注射均可p口服吸收快、吸收率高口服吸收快、吸收率高(90%)(90%)穿透力强，分布广穿透力强，分布广p脑脊液、胸腹水、关节腔、肾组织等浓度高脑脊液、胸腹水、关节腔、肾组织等浓度高p能

7、渗入纤维化或干酪样的病灶能渗入纤维化或干酪样的病灶p易穿透细胞膜杀死细胞内的结核杆菌易穿透细胞膜杀死细胞内的结核杆菌在肝代谢在肝代谢p快代谢型快代谢型p慢代谢型慢代谢型( (黄种人黄种人10%20%)10%20%)异 烟 肼p临床应用临床应用p治疗各型结核病的首选药，常治疗各型结核病的首选药，常与其他抗结核病药联合应用与其他抗结核病药联合应用p (单用易产生耐药性单用易产生耐药性)异 烟 肼p单用适用于结核病的预防单用适用于结核病的预防(如如HIV感染者、与活动性肺结核感染者、与活动性肺结核患者有密切接触者等患者有密切接触者等)p不良反应不良反应p神经系统毒性神经系统毒性异 烟 肼p肝毒性肝毒

8、性p周围神经炎周围神经炎 手脚麻木、步态不稳、手脚麻木、步态不稳、p 肌肉震颤肌肉震颤p中枢神经系统症状中枢神经系统症状- -头痛、头晕、失眠头痛、头晕、失眠异 烟 肼INH）异烟肼异烟肼(INH)(INH)肝损伤肝损伤p肝毒性发生原因肝毒性发生原因肝肝代谢代谢乙酰化代谢产物乙酰化代谢产物p快速乙酰化者快速乙酰化者乙酰化代谢产物在乙酰化代谢产物在肝脏积聚多，易引肝脏积聚多，易引起肝毒性起肝毒性p慢速乙酰化者慢速乙酰化者异烟肼代谢慢，以异烟肼代谢慢，以原型存在多，对原型存在多，对VB6VB6拮抗易引起神经毒拮抗易引起神经毒性性转氨酶升高、黄疸等转氨酶升高、黄疸等常用的抗结核病药p特点特点p治疗各

9、种结核病的主要药物之一治疗各种结核病的主要药物之一p抗菌谱广抗菌谱广p高效高效( (与与INHINH相当相当) )p低毒低毒p口服吸收好口服吸收好利福平（Rifamycin, RFP，），）橘红色橘红色利 福 平(RFP)p抗菌谱广抗菌谱广p结核杆菌、麻风杆菌结核杆菌、麻风杆菌pG+(G+(包括耐药金葡菌包括耐药金葡菌)/G-)/G-p某些病毒和沙眼衣原体某些病毒和沙眼衣原体p低毒低毒p特异性抑制敏感微生物的依赖的特异性抑制敏感微生物的依赖的DNADNA的的RNARNA多聚酶多聚酶p对人体细胞此酶无影响对人体细胞此酶无影响p高效高效p抗菌强度与抗菌强度与INHINH相近，对静止相近，对静止/

10、/繁殖期细菌均有效繁殖期细菌均有效利 福 平p耐药性耐药性p单用易产生耐药性单用易产生耐药性p与其他抗结核药之间无交叉耐药与其他抗结核药之间无交叉耐药p体内过程体内过程p口服吸收率高口服吸收率高(90%(90%以上以上),),但应空腹服用但应空腹服用穿透力强，分布广穿透力强，分布广p大部分组织和体液内均可达有效抗菌浓度大部分组织和体液内均可达有效抗菌浓度p能进入细胞内、结核空洞内和痰液中能进入细胞内、结核空洞内和痰液中主要在肝代谢主要在肝代谢( (胆汁排泄，可形成胆汁排泄，可形成肝肠循环肝肠循环) )排泄排泄粪、尿、泪、汗、痰、乳汁粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等等利 福 平p临床应用临床应用p各型

11、结核病，与其他抗结核药联合应用各型结核病，与其他抗结核药联合应用p麻风病，是目前治疗麻风病的最重要的麻风病，是目前治疗麻风病的最重要的药物之一药物之一p耐药金葡菌及其他敏感菌的感染耐药金葡菌及其他敏感菌的感染p严重胆道感染严重胆道感染p眼部感染眼部感染利 福 平p不良反应不良反应p胃肠道反应胃肠道反应p过敏反应过敏反应p肝损伤肝损伤p致畸致畸p粪、尿、汗、痰、乳汁染成橘红色粪、尿、汗、痰、乳汁染成橘红色利 福 平常用的抗结核病药p特点特点砒嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）p某些结核菌存在巨噬细胞内酸性条件下，仅某些结核菌存在巨噬细胞内酸性条件下，仅有有PAZPAZ是唯一比较有效的药物

12、；故近年来主张是唯一比较有效的药物；故近年来主张化疗特别是短程化疗加用化疗特别是短程化疗加用PZAPZA至关重要至关重要 p在酸性环境作用强在酸性环境作用强p口服吸收好、分布广口服吸收好、分布广p不良反应为肝损伤不良反应为肝损伤常用的抗结核病药p特点特点乙胺丁醇（Ethambutol，EMB）p耐药性产生慢，对耐药性产生慢，对INHINH和和链霉素耐药的菌株仍有效链霉素耐药的菌株仍有效p口服吸收好口服吸收好p不良反应为视神经炎不良反应为视神经炎抗 结 核 病 药p一线药物：疗效高，不良反应少，一线药物：疗效高，不良反应少，p 适用于初治和复治的药物适用于初治和复治的药物p异烟肼、利福平异烟肼、

13、利福平p吡嗪酰胺、乙胺丁醇吡嗪酰胺、乙胺丁醇p二线药物：作用弱，不良反应多，结合二线药物：作用弱，不良反应多，结合p 用药的辅助用药及复治病用药的辅助用药及复治病人人p对氨基水杨酸、乙硫异烟胺对氨基水杨酸、乙硫异烟胺p环丙沙星、卡那霉素环丙沙星、卡那霉素 p环丝氨酸、卷曲霉素环丝氨酸、卷曲霉素结核病化学治疗的原则p早期早期p结合结合p规率规率p足量全程足量全程p短程化疗疗程：如短程化疗疗程：如2SRHZ/4HR全程全程6个月个月麻 风 病p麻风病在世界范围内曾是一种常麻风病在世界范围内曾是一种常见病，甚至见病，甚至 里也曾提到过里也曾提到过p病原为麻风分枝杆菌，主要侵害皮病原为麻风分枝杆菌，主

14、要侵害皮肤和周围神经肤和周围神经p麻风病是可毁容的疾病麻风病是可毁容的疾病 p麻风病可导致残疾麻风病可导致残疾 常用的抗麻风病药常用的抗麻风病药p砜类抗麻风病药砜类抗麻风病药p其他其他p利福平利福平p氯法齐明氯法齐明p氨苯砜氨苯砜p醋氨苯砜醋氨苯砜p苯丙砜苯丙砜：治疗麻风病首选药：治疗麻风病首选药二氢蝶啶二氢蝶啶 L L谷氨酸谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶PABAPABA磺胺类磺胺类(-)(-)抗麻风病药抗麻风病药 氨苯砜氨苯砜(Dapsone,DDS)(Dapsone,DDS)(-)(-)p砜类抗麻风病药作用机制砜类抗麻风病药作

15、用机制p抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶( (同磺胺同磺胺) )氨氨 苯苯 砜砜(DDS)(DDS)p体内过程体内过程p口服吸收快而完全口服吸收快而完全p治疗麻风病首选药治疗麻风病首选药( (疗程长疗程长) )p分布病变皮肤浓度高于正常皮肤分布病变皮肤浓度高于正常皮肤1010倍倍p在肝中乙酰化代谢在肝中乙酰化代谢p消除慢，消除慢，t1/2t1/2约约28h28h，停药后仍可存在数，停药后仍可存在数周蓄积）周蓄积）p临床应用临床应用p常与常与RFPRFP或氯法齐明合用或氯法齐明合用( (防止耐药防止耐药) )氨氨 苯苯 砜砜(DDS)(DDS)p不良反应不良反应p溶血、胃肠道反应等溶血、胃肠

16、道反应等p砜综合症砜综合症治疗早期或加量过快时，出治疗早期或加量过快时，出现麻风症状加重现麻风症状加重( (发热、剥脱皮炎、肝坏发热、剥脱皮炎、肝坏死等死等) )p减量减量/ /改药改药p糖皮质激素糖皮质激素/ /沙立度胺沙立度胺( (反应停反应停) )20192019年美国年美国FDAFDA批准反应停治疗麻风反应批准反应停治疗麻风反应其他抗麻风病药其他抗麻风病药 利福平利福平(RFP)(RFP)p广谱抗菌药广谱抗菌药p单用易耐药，与单用易耐药，与DDSDDS联合应用联合应用p是治疗麻风病的最重要药物之一是治疗麻风病的最重要药物之一氯法齐明氯法齐明p抑菌抑菌/ /抗炎抗炎p与与DDSDDS或或

17、RFPRFP联合应用联合应用p也可用于红斑结节性麻风反应和其他药物也可用于红斑结节性麻风反应和其他药物引起的急性麻风反应引起的急性麻风反应 Thank you!药物药物表表 五种抗结核病药的比较五种抗结核病药的比较抗菌谱抗菌谱抗菌力抗菌力 穿透力穿透力 作用机制作用机制不良反应不良反应异烟肼异烟肼 结核杆菌结核杆菌 +强强分枝菌分枝菌酸合成酸合成神经系统毒神经系统毒性、肝损害性、肝损害利福平利福平结核、麻风结核、麻风杆菌、杆菌、G G球球菌、菌、G-G-菌菌+强强mRNAmRNA合成合成 肝损害肝损害链霉素链霉素结核杆菌、结核杆菌、 G-G-杆菌杆菌+弱弱蛋白质蛋白质合成合成耳、肾毒性耳、肾毒

18、性吡嗪酰胺吡嗪酰胺 结核杆菌结核杆菌+较强较强肝损害肝损害乙胺丁醇乙胺丁醇 结核杆菌结核杆菌RNARNA合成合成较强较强+视神经炎视神经炎未明未明异 烟 肼INH）INHINH与与VitB6VitB6结构相似结构相似竞争性拮抗竞争性拮抗VitB6影响影响VitB6VitB6参与的有关参与的有关神经的物质神经的物质代谢代谢VitB6排泄排泄p神经毒性发生原因神经毒性发生原因NCON H N H2异 烟 肼NC H2O HC H2O HH OH3CV B6( 吡 哆 醇 )NCON H N H2异 烟 肼NC H2O HC H2O HH OH3CV B6(吡 哆 醇 )VitB6缺乏缺乏周围神经炎周围神经炎中枢神经系中枢神经系统症状统症状p预防及解救方法预防及解救方法谷氨酸谷氨酸脱羧酶脱羧酶B6）脱羧脱羧 -氨基丁酸氨基丁酸( (即即GABAGABA，抑制，抑制性神经递质性神经递质) )p结核菌的细胞外菌群和细胞内菌群结核菌的细胞外菌群和细胞内菌群砒嗪酰胺 (PAZ)p 结核菌是一种细胞内外均可繁殖的菌结核菌是一种细胞内外均可繁殖的菌p结核菌进入人体后，首先被巨噬细胞吞噬，结核菌进入人体后，首先被巨噬细胞吞噬，并在巨噬细胞内繁殖并在巨噬细胞内繁殖(复发祸根复发祸根)p当病变干酪坏死时，巨噬细胞内的结核菌被当病变干酪坏死时，巨噬细胞内的结核菌被释放到细胞