口服降糖药物的临床应用

1、写在课前的话近年来，2型糖尿病在全球的发病率呈逐年增加的趋势，对人类的健康构成了很大威胁。目前，用于治疗糖尿病的口服降糖药种类有很多种。这些药物的作用机制、作用特点、临床应用、不良反应等情况既有相同的，也有不同的。通过此课件的学习，要求学员对口服降糖药物的合理选择有了全面的学习和掌握。近年来，2型糖尿病在全球的发病率呈逐年增加的趋势，对人类的健康构成了很大威胁。而且，由于糖尿病及其并发症所带来的治疗费用逐年增加。那么，糖尿病的并发症有哪些呢？一、前言近年来2型糖尿病在全球的发病呈逐年增加的趋势，根据现有的统计资料，1985年全球的糖尿病发病人数是3000万，2000年的是一亿五千万，预计到20

2、25年全球糖尿病的发病人数会超过3亿。随着糖尿病发病人群的增加，它对整个社会的危害将逐年增加。糖尿病在发达国家是第三位的死亡原因，在中国城市人口中它是第四位的死亡原因。而且由于糖尿病和并发症所带来的治疗费用逐年增加。 有个著名的糖尿病学家曾经说过，在上世纪的后20年对人类健康威胁最大的是艾滋病，而在本世纪前20年对人类社会健康威胁最大的是糖尿病。因此我们可以看到糖尿病对人类健康造成的威胁。 （一）由糖尿病引起的并发症 糖尿病之所以对人类健康有这么大危害，是由于它可以引起很多并发症。其中，糖尿病引起的视网膜病变是成人致盲的首位原因；糖尿病引起的糖尿病肾病是透析人群的首位原因，在欧美国家是透析人群

3、的首位原因；糖尿病可以引起截肢；可以引起心脑血管疾病的发生率（冠心病、脑卒中）增加，和正常人相比可能增加24倍；可以引起糖尿病的周围神经病变。 对于糖尿病的治疗，最终目的是为了预防这些并发症。我们要预防和减少这些并发症的发生，可以控制血糖，控制血压，控制血脂等等。在所有这些问题中，最重要的是血糖的控制，因为糖尿病是以高血糖为特征的糖脂代谢紊乱的疾病，血糖是每一个糖尿病病人来就诊后，作为临床大夫控制血糖是最重要的一件事。有很多研究证实，血糖降低后确实可以减少并发症的发生。 上图数据表来于DCCT的研究，这是糖化血红蛋白，随着糖化血红蛋白的降低，视网膜病变、肾病病变、神经病变都可以得到明显的下降。

4、因此，我们看到随着血糖的下降，糖尿病的各种并发症明显下降低。 在许多研究中同样我们可以看到这些研究结果。如上表所示为 DCCT 研究、Kumamoto 研究和UKPDS研究。在这些研究里，强化降糖治疗和普通降糖治疗，它两组间的糖化血红蛋白有差别，视网膜病变，糖尿病肾病、神经病变都有显著的下降。在UKPDS的研究里，两组间糖化血红蛋白就相差1%，视网膜病变可以下降17%21%。糖尿病肾病可以下降24%33%。从这些研究里我们可以看到，血糖的控制是对糖尿病的并发症有一个明显的降低作用。 （二）华东五城市降糖治疗市场分析 对于糖尿病患者控制血糖是最重要的。口服降糖药是最经济、最方便实用的方法，在糖尿

5、病2型糖尿病人群中口服降糖药的应用是最广泛的一种治疗方法。2001年，我们国内的一个统计资料显示在所有的糖尿病人群中，应用磺脲类的人群大概在 46%，双胍类的大概占 18.21%，-糖苷酶抑制剂可以占到21%，胰岛素只占14.5%，总而言之，口服降糖药目前还是应用最广泛的一种降糖的一种方法，因为它应用方便、简单易行，最为广大的2型糖尿病病人所接受。口服治疗糖尿病药物有哪些分类？在临床上的特点各是什么？我们在临床中如何选择口服糖尿病药物呢？通过刺激胰岛细胞，让胰岛细胞分泌胰岛素而达到降糖效果的药物是哪一类药物？窗体顶端A. 磺脲类药物B. 双胍类药物C. a-糖苷酶抑制剂D. 胰岛素增敏剂窗体底

6、端A. 磺脲类药物B. 双胍类药物C. a-糖苷酶抑制剂D. 胰岛素增敏剂正确答案：A解析：A：磺脲类药物的作用机制主要是刺激胰岛细胞，让胰岛细胞分泌胰岛素。B：双胍类药物的作用机制主要是增加胰岛素的敏感性，增加肝脏对于胰岛素的敏感性，可以减少肝葡萄糖的输出。C：a-糖苷酶抑制剂抑制多糖的水解，使葡萄糖的吸收减慢，使餐后血糖曲线较为平稳，从而降低餐后高血糖。D：胰岛素增敏剂降糖机制主要是激活细胞因子，即PPAR-合因子，减轻外周组织对胰岛素的抵抗，减少肝内糖原的异生，可以促进外周组织对葡萄糖的摄取。二、口服治疗糖尿病药物分类 我们现在的口服降糖药分为双胍类、磺脲类、-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂

7、、非磺脲类胰岛素促泌剂，以及DPP-4抑制剂。那么这些口服降糖药每一类都有哪些特点？我们选择的时候应该注意哪些事项呢？ 口服降糖药物的作用位点： 口服降糖药是通过不同的途径来达到降糖的作用。磺脲类药物主要是刺激胰岛素释放；二甲双胍主要是抑制肝葡萄糖的合成；有些可以增加外周肌肉胰岛素的对葡萄糖的摄取，脂肪组织对葡萄糖的摄取；有些可以抑制葡萄糖的吸收，总而言之通过这些途径来降低血糖。（一）磺脲类药物 在口服降糖药物中，磺脲类药物是问世最早，应用最广泛、种类最多、临床运用最多的一类降糖药。 1. 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物的作用机制主要是刺激胰岛细胞，让胰岛细胞分泌胰岛素，即刺激胰腺分泌胰岛素，

8、达到降糖效果。具体的机制是磺脲类药物和磺脲类受体结合，从而引起钾通道的关闭，钾通道关闭后引起细胞膜的蓄积化，然后再引起钙离子通道的开放，引起钙离子内流，钙离子内流可以引起胰岛素的释放，然后使血液中的胰岛素水平增高，从而起到降低血糖的作用。在这个过程中我们可以看到磺脲类受体作用的最主要方式是刺激胰岛素的释放。 2. 磺脲类药物的分类 第一代磺脲类   甲磺丁脲 Tolbutamide， D860 氯磺丙脲 (Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲 (Glibenclamide，优降糖 ) 格列齐特 (Gliclazide，达美康 ) 格列吡嗪 (Glipizide，美吡

9、哒、优达灵、瑞易宁 ) 格列喹酮 (Gliquidone， 糖适平 ) 格列波脲 (Glibornuride， 克糖利 ) 第三代磺脲类 格列美脲 ( 亚莫利 ® ) 这类药物的主要特点是刺激胰岛素释放，通过增加血液中胰岛素的浓度来起到降糖作用。而且，这类药物在临床中运用最广泛、种类最多。以上表格是我们临床中常用到的磺脲类药物，比如甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特，达美康、美吡哒、糖适平、克糖利、亚莫利等等。这些降糖药半衰期不一样，作用特点不一样，但总之都是刺激胰岛细胞分泌胰岛素降低空腹血糖和餐后血糖。3. 磺脲类口服降糖药特点 作用迅速，强力降糖，HbA1c 降低 12% ；

10、既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖；多用于胰岛功能尚存的非肥胖 T2DM（患者仍然具有胰岛功能）；大多数 2 型糖尿病开始治疗时有效，随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有 10% 的患者失效。 该药物最大的特点还是作用迅速，强力降糖，如果用双胍类或用其它药，是很难把患者的血糖水平很快降到正常。只加用磺脲类药以后患者的血糖才可以迅速下降，所以说磺脲类药最主要的特点是作用迅速、强力降糖。因此，在临床上对于空腹血糖较高的患者在用完磺脲类口服降糖药后，一定要让患者两三天后进行复查，如果患者血糖降低的比较明显，则要及时减慢用药，避免出现低血糖。4. 临床应用注意事项 我们在应用这类药时，需要注

11、意哪些问题呢？第一，该药常常需要餐前30分钟服用；第二，对于中高度的高血糖要大胆的应用和及时减慢，不及时减慢有可能会导致低血糖；第三，对于轻高度的高血压要尽量避免使用，如果要用就要从最小的剂量开始逐渐加量；第四，这一类药物对非肥胖的患者应用效果好。最好体重指数小于28更好，肥胖的患者最好不用；第五，这一类药种类繁多，临床应用的时候要注意每一种药物的特点，药物副作用，药物禁忌等。 5. 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖，最常见的为格列本脲，该药的商品名为优降糖。 该低血糖发生往往不像胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需

12、注意。6 . 磺脲类药物的禁忌证 磺脲类药物最主要的作用机制是刺激胰腺细胞分泌胰岛素，所以对1型糖尿病可能没有用，因为1型糖尿病患者的胰岛功能已经没了。对于肝肾功能不全的病人，对于孕妇，对于需要手术的病人都不能用这一类药物。这是磺脲类药物应用的禁忌证。（二）双胍类药物 双胍类药物主要有两个，一是二甲双胍，一是苯乙双胍，其中苯乙双胍目前应用已经很少了，所以在国内主要用的是二甲双胍。苯乙双胍降糖药可以引起乳酸性酸中毒，所以目前大多城市已不再用此药了。 1. 双胍类降糖药作用机制 二甲双胍的作用机制主要是增加胰岛素的敏感性，主要是增加肝脏对于胰岛素的敏感性，可以减少肝葡萄糖的输出。血糖水平除了食物引

13、起的一部分之外，有很多还是肝脏分泌的葡萄糖所决定的，特别是在空腹的时候。所谓空腹是空腹8个小时以上的血糖才叫空腹血糖，此时，食物对血糖的影响基本上已经没了，此时的血糖水平即由肝脏产生的葡萄糖所决定的，所以，肝脏葡萄糖产生过多，可以引起空腹血糖升高。 肝脏产生的葡萄糖又由胰岛素所决定的，如果胰岛素缺乏或者肝脏对胰岛素的敏感性下降，可以引起肝葡萄糖输出增多，输出增多可以引起空腹血糖增高。 双胍类药物主要是减少空腹血糖的水平，最主要的作用机制是可以抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出。但除此之外它还可以增加外周组织对胰岛素的敏感性，可以加强外周组织对葡萄糖的摄取，即可以增加肌肉组织、脂肪组织对血液中葡萄糖

14、的摄取，可以减少肠道葡萄糖的吸收，可以增加纤溶作用，抑制纤溶酶物PAI-1的产生这是它的作用机制。 2. 二甲双胍的作用特点 以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂，主要是降低空腹作用更显著。对血脂谱具有利影响，该药不增加体重，有轻度降体重作用（ 磺脲类降糖药，促进胰岛素分泌以后可以具有增加体重的作用，体重的增加就不利于血糖的控制，而且不利于糖尿病大血管并发症的治疗）。该药不刺激胰岛素分泌，单用不引起低血糖。降低PAI-1的生成， 对大血管并发症有一个好的减低作用。 适用于IGT、T2D早期，及较后作联合治疗。 对于肥胖，由于它可以具有轻度减轻体重的作用，所以说它对肥胖的2型糖尿病患者效果更加显著。

15、 总之，对于二甲双胍，它可以降低空腹血糖，对大血管并发症有一个好的作用，因为它不增加体重，对血脂谱有好的影响。而且，单独应用不引起低血糖，对肥胖的病人效果更为显著。3. 二甲双胍单药疗效及剂量 单独应用二甲双胍对糖化血红蛋白的下降作用有 1%2% 。临床上常用的临床剂量是0.52克/天，最大剂量是2.5克/天，这是单药的疗效。4. 双胍类药物不良反应 最常见的副作用是消化道反应，有恶心、呕吐、腹胀、腹泻。因此，在临床上应用此类药物时，常让病人饭中间或者是饭后服用。消化道症状发生率大概高达10%20%，大概有5%的病人由于严重的腹泻不能耐受这个药物。 第二个副作用是乳酸性酸中毒，乳酸性酸中毒是双

16、胍类药物最严重的副作用。乳酸性酸中毒一旦出现，可以引起严重的后果，死亡率较高。但是近年来研究发现，乳酸性酸中毒主要发生于肾功能不全，或一些缺氧、心肺肝肾功能不全的病人。我们应该清楚的认识到病人的肝功能、肾功能很健全的时候，是不会发生乳酸性酸中毒。在临床上，对于二甲双胍的应用最常见的误区是：病人和医生认为说此药损害肾脏，实际上这个药物对肾脏并没有副作用。只是当肾功能不好时不能用，因为肾功能不好的时候可引起二甲双胍在体内的蓄积，体内蓄积结果有可能增加乳酸性酸中毒的发生率。具体而言，需要观察肌酐水平，如果肌酐水平大于133，此药就不能再用了。因此，二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，最严重的副作用

17、是乳酸性酸中毒。 5. 二甲双胍禁忌证 肌酐大于 1.4mg/dl（>90% 的病例会出现肾功能衰竭） ； 当天使用任何造影剂；严重的充血性心力衰竭；严重的肝脏疾病和酗酒；肺功能衰竭、高龄患者（>80岁）。6. 临床总结 二甲双胍目前是2型糖尿病治疗的一个基础药物，无论是轻度、中度、重度的高血糖，都可以大胆的应用，足量应用，全程应用。该药是2型糖尿病的一线用药，除了控制血糖之外，还可以减少心血管疾病的发生。因为在所有的口服降糖药里，降低血糖以后对于心血管疾病有减少作用的，目前只有二甲双胍有部分证据，而其他的药物都没有确凿的证据可以减少心血管疾病的发生。 其次，二甲双胍对于肥胖和不肥

18、胖的2型糖尿病同样有效，对于肥胖者它的效果就更好，因为该药物具有减轻体重的作用，所以对肥胖的人效果更好。该药对于糖耐量异常的病人也有效，有预防2型糖尿病的作用，在国内外做了很多研究，特别是美国的BPPP研究，用二甲双胍在糖尿病前期的病人进行预防研究，结果就发现用二甲双胍以后对2型糖尿病有明显的预防作用。 该药的胃肠道副作用比较常见，因此二甲双胍药物常常是在餐中或者是餐后服用。（三） a-糖苷酶抑制剂 a-糖苷酶抑制剂常用的是阿卡波糖和米格列奈，其中阿卡波糖在临床的应用最为广泛。 上图是多糖被消化分解的模式图，当糖类的食品被消化，首先，由多糖变成寡糖，再由寡糖变成双糖，双糖在 a-糖苷酶抑制剂的

19、作用下变成单糖才能被吸收。因此，糖被吸收的过程主要是双糖在 a-糖苷酶抑制剂的作用下变成单糖才能被吸收的过程。a-糖苷酶抑制剂 a-糖苷酶发生不可逆的结合，结合以后双糖就不能变成单糖，不能变成单糖后葡萄糖就不能被吸收。以上是多糖的消化、分解过程。 1 . a-糖苷酶抑制剂的作用机理 上图中，表示吃饭后具体的多糖消化过程。多糖的吸收部位主要是小肠的上部，也就是在十二指肠的上部，此时，处于饭后急骤升高的血糖增高。在十二指肠上部被吸收，以后形成一个很高的餐后的高血糖的高峰。 因为 a-糖苷酶抑制剂在十二指肠上部可以被吸收，应用 a-糖苷酶抑制剂后由于小肠上部的 a-糖苷酶被抑制，让多糖往小肠的中部、

20、后部或者下部推移，如此饭后急骤升高的血糖就可以被拉平，即正常糖的吸收是在十二指肠上部进行的。应用a-糖苷酶抑制剂以后就可以是餐后高血糖这个急骤的高峰变得平缓。因此，最主要的作用机制是可以使餐后的血糖得到显著的下降。 a-糖苷酶抑制剂口服降糖药的最主要的作用特点是把多糖推到大肠。大肠有一些细菌可以引起多糖的分解，产生二氧化碳、氧气，因此，会产生腹胀、排气过多，包括有个别病人可以出现腹泻的情况。 2. a-糖苷酶抑制剂单药疗效 对糖化血红蛋白的降低作用比较弱，单独应用可以引起糖化血红蛋白下降 0.5%0.8%。 但是，在我们国家的它的疗效比较好，因为我国谷物类食品摄入的比较多，那么更有利于a糖苷酶

21、抑制剂发挥作用。3. a-糖苷酶抑制剂的特点 单独应用不引起低血糖、不增加体重，因此可用于最佳的餐后血糖控制。而且，此类药物仅 1 % 2 %经肠道吸收入血，对肝、肾影响小，无严重不良反应。而且，禁忌证少，药物相互作用少，可以和许多药物配合使用。4 .a-糖苷酶抑制剂的副作用和注意事项 服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻；减轻发生率的关键为由小剂量开始，缓慢加量，以逐渐诱导整个小肠-苷酶 ，从而减少达结肠的碳水化合物量；大剂量 ( 每日 600mg)， 可引起转氨酶升高 ，不恒定伴有症状有肝损害、肝功能不良者慎用或不用；单独应用不引起低血糖，与胰岛素或胰岛素促分泌剂合用时

22、可发生低血糖，出现低血糖时需要使用葡萄糖才能纠正；第一口饭时嚼碎服用；副作用较小，但价格较高。5. a-糖苷酶抑制剂小结 应用范围广，可用于 2 型糖尿病的各阶段，可用于 IGT 的干预；联合用药应用广，可与 SU 、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，可进一步改善血糖代谢，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使 HbA1c 下降 0.5%。 继发失效率，目前尚未见继发性失效率报告。 因此，a-糖苷酶抑制剂可以和很多药包括胰岛素合用。6. 中国人尤其适合使用阿卡波糖 单用a-糖苷酶抑制剂对糖化血红蛋白降低的作用只有0.5%0.2%。但实际上在我国应用以后，对糖化血红蛋白的降低作用可以达到比较高的一个水平，

23、可以达到1.5%，甚至2%。原因是：我国跟欧美国家不一样，欧美国家吃蛋白类食品比较多，动物类食品比较多，而我国主要以主食谷物为主，因此更有利于a-糖苷酶发挥作用。在我国第一个a-糖苷酶抑制剂的药物是阿卡波糖，也称拜糖平，此药为拜耳公司所有，在国外的销售并不好，但在我国此药可以卖到十几个亿的水平。（四） 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂，也称噻唑烷二酮类药物。种类有罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、曲格列酮和恩格列酮。但是，现在在市场上主要见的是罗格列酮和吡格列酮。我们知道在9月30日欧洲药事委员会已经让罗格列酮退市，原因是有些研究显示该药增加心血管疾病的发生率。因此，现在我们临床上最常选用的是吡格列酮。

24、 1. 噻唑烷二酮类的作用机制 胰岛素增敏剂是一个合因子的作用物，它可以和糖代谢、脂代谢的相关基因结合，从而对肌肉组织、肝脏组织产生一些作用，使肌肉组织对葡萄糖的摄取增加，可使肝脏产生的肝糖下降，葡萄糖也下降，并使血浆的游离脂肪酸下降。因此，此类药物的降糖机制主要是激活细胞因子，即PPAR-g合因子，激活后可以减轻外周组织对胰岛素的抵抗，可以减少肝内糖原的异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取。因此它可以减少胰岛素抵抗，是一个胰岛素增敏剂。所谓胰岛素增敏剂即可以增加外周组织胰岛素的敏感性。 对糖尿病患者最大的威胁是大血管并发症，糖尿病死亡原因分析有70%的病人是死于大血管并发症。大血管并发症发生的中

25、心环节是胰岛素抵抗，而胰岛素增敏剂可以减少胰岛素抵抗，这就意味着它可以减少大血管并发症。因此，此药在刚问世时大家寄予了很高的希望，但是经过我们这十几年来的临床运用以后，我们看到它并没有我们设想的那么好。2. 噻唑烷二酮类药物的作用特点 这类药半衰期比较长，是1634小时，因此，每天只需服药一次。而且，该药可以降低空腹血糖，也可以降低餐后血糖，单独使用可以使糖化血红蛋白下降1% ，并且基本上不出现低血糖。此药70%经过肝糖代谢基本上不受肾功能的影响。3. 噻唑烷二酮类药物的副作用 该药会引起头痛、乏力、腹泻；而且与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖；可引起体重增加；可加重水肿；可引起贫血和红细胞减

26、少等副作用。此处特别强调被受争议的罗格列酮，因为该药增加2型糖尿病心肌梗塞的发生率，所以欧洲的药事委员会已经让此药退市了。 (五) 非磺脲类胰岛素促分泌剂 非磺脲类胰岛素促泌剂主要代表是瑞格列奈、纳格列奈。此类药物是胰岛素促泌剂，即促进胰岛素分泌的一类药物。 1. 非磺脲类促胰岛素分泌剂作用机制 此类药物和磺脲类药物作用的受体不一样，主要是 关闭 KATP 通道。 与磺脲类药物相比较而言，它的作用更快，持续的时间更短，恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更为显著。因此，此类药物更符合生理性的胰岛素分泌的模式，这是非磺脲类胰岛素分泌剂的一些特点，作用更快，持续时间更短。2. 非磺脲类促胰岛素分泌剂的特点

27、 这是一类作用时间短，主要控制餐后高血糖，效果更好；而且，此类药物主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用；作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过低的血糖均不利于药物作用的发挥，低血糖发生率少；口服后迅速吸收，15min 起效，1 小时内达峰值；半衰期 1 小时左右，4 小时后作用基本消失； 进餐时服药，服用方便。 它和磺脲类药很大一个区别是磺脲类药需要提前半个小时，而此药可以餐前服用，而且对餐后的血糖控制就更为明显，这是非磺脲类促泌剂的作用。 3. 瑞格列奈药代动力学 上图是瑞格列奈的药代动力学，我们看到口服以后迅速达到一个药物高峰，然后又迅速下降。由此我们可知此类药物起效到达

28、峰浓度很快，达峰时只有1小时，半衰期也只有1小时。所以对餐后血糖的控制就更为理想，这就是瑞格列奈的作用特点。 （六） DPP-4 抑制剂 这一类药是近几年才问世的一类新的口服降糖药。 1. DPP-4 抑制剂的作用机制 此类药物可以增加胰岛细胞的反应，即可以增加胰岛素的分泌；可以帮助胃调控延迟胃排空，通过影响胃排空起到一个降低作用；可以影响胰岛 a细胞，减少餐后胰高血糖素的分泌，则血糖就不会升的太高；可以增加饱感降低食欲，通过降低食欲减少摄食，从而起到一个降低血糖的作用。随着对糖尿病研究的深入，我们发现在肠道里有一些激素可以起到抑制食欲、降低血糖的作用的药物。 在过去概念中，对血糖的控制，主要

29、通过胰岛素释放、胰岛素具有降糖作用。实际上近年来我们研究发现，除了血液中的胰岛素之外，肠道也能分泌一些激素，那么这些肠道的激素也具有降低血糖的作用。这些肠道的激素称为GLP-1，这一类药可以通过很多机制来起到降低血糖的作用。 上图所示是口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的肠促胰素效应比较。绿色的曲线为口服葡萄糖，黄色的曲线为静脉注射葡萄糖。从图可知不管是口服葡萄糖还是静脉注射葡萄糖，它的血糖浓度的变化是一样的。而对于它的胰岛素释放，口服葡萄糖的胰岛素释放明显是非常高的，而静脉输注葡萄糖以后，胰岛素释放比较少，说明肠道里有一些激素可以促进胰岛素的释放。所以，这是一个肠促的效应，肠促胰岛素的效应是非常明显

30、的。 上图是对于2型糖尿病患者的研究中发现的肠促效应下降。对于2型糖尿病患者口服葡萄糖后胰岛素水平明显下降，说明在2型糖尿病中肠道分泌的激素下降，激素下降后使胰岛素的分泌也下降，从而引起血糖的增高。而静脉注射的变化并不大，主要就是肠道一些激素水平分泌减少，分泌减少以后对胰岛素的刺激作用，对食欲的控制作用下降从而使血糖增高，因此，在2型糖尿病中肠促胰岛素减弱。 持续的静脉输注肠道激素GLP-1，起到降低血糖的作用。图中是静脉输注前血糖的水平，输注肠道激素后，葡萄糖，血糖水平显著下降。说明肠道的激素具有很明确的降低血糖的作用。既然具有降低血糖的作用，我们就可以把这个药物来作为一个降糖的药来应用。但

31、遗憾的是肠促胰岛素在体内的半衰期只有25分钟，虽说有很好的降糖作用，但是很快就被降解了，降解后，对于2型糖尿病来讲，持续的静脉输注是不现实。它们为什么半衰期这么短呢？因为有一种酶DPP-4，它可以使之快速降解。因此，我们可以通过抑制酶让该激素的半衰期延长，半衰期延长就可以起到降低血糖的作用。 快速灭活限制了 GLP-1 的临床治疗价值 ：肠道激素由于它的快速灭活影响了它的临床价值，所以，必须静脉给药，这样，对于2型糖尿病非常不便。 目前以 GLP-1 为通道改善血糖控制的方法，主要有模拟 GLP-1 作用的药物和延长内源性 GLP-1 活性的药物。模拟 GLP-1 作用的药物主要表现有不被 D

32、PP-4 降解的 GLP-1 衍生物，即 GLP-1 类似物，与白蛋白结合的 GLP-1 ；能模拟 GLP-1 的糖代谢调节作用的新的肽类，即 GLP-1 受体激动剂：艾塞那肽 。对于延长内源性 GLP-1 活性的药物有 DPP-4 抑制剂。  2. DPP-4 抑制剂特点 使糖化血红蛋白下降 0.81.2%，比磺脲类药和二甲双胍略弱。 单独使用此药，低血糖发生率低。且不增加体重。不像胰岛素或磺脲类药可以增加体重，体重的增加就意味着糖尿病大血管并发症的增加。 而且，此药的副作用少，可能对心血管并发症有益处。 上图为 2007 年新版中国 2 型糖尿病治疗指南口服降糖药治疗流程。 该指南根据患者的体重选择治疗方案，如果是超重和肥胖的人群患者，首先选择二甲双胍，加上饮食、运动控制体重。如果3个月没有达标，可以加用胰岛素增敏剂、磺脲类药、格列奈类或者糖苷酶抑制剂。那么，如果还没达标，就加用胰岛素。这里没有选DPP-4，是因为当时我们国家还没有这一类药物。 对于体重正常的患者一开始就可以用饮食、运动加以控制，可以加用这些药物中的任意一类，可以是二甲双胍、胰岛素增敏剂、磺脲类药物、格列奈类、a-糖苷酶抑制剂。如果3个月还没达标，就可以加用胰岛素增敏剂。 上图是除了07指南之外，我们最常用的08年美国糖尿病学会和欧洲糖尿病学会达成的一个共识治疗的路线图。按照这个路