超标、超常调查标准操作规程

1、检验超标、超常调查标准操作规程文件题目检验超标、超常调查标准操作规程制 定 人制定日期生效日期部门审阅审阅日期文件编号SOP-JA-047-01QA 审阅审阅日期替 代批 准 人批准日期颁发部门质量管理部分发部门中化室 变更原因及目的按照2010年版GMP的要求制定目的：1、制订详尽的工作规程，保证在检验工作中出现的超标、超常结果得到全面分析和正确处 理，以符合法规的要求。同时保证检验数据可靠，避免误判及检验纠纷。2、调查超标、超常检验结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现。3、将各类超标、超常检验结果报告公司质量管理部门，以提供质量改进的决策依据。范围：1、本程序适用于公司所有检验岗位出

2、现的超标、超常检验结果。责任：检验员、化验室负责人、质量管理负责人1定义：1.1超标检验结果:指检验结果超出标准的规定范围。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。1.2超常检验结果:指检验结果虽符合标准规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致。例如：某成分含量历史上典型值为 98.0103.0%，但此次 测定结果为 96.8%或 97.1%，即构成一次超常检验结果。检验过程中发生的异常情况如：仪器故障、停电、停水、停气等，也属于超常范围。1.3原样复检:指仍采用初始的样品再进行检验。1.4重取样复检:指重新取样进行检验。1.5单位之间会检：检验不合

3、格，供货方提出异议，且拿出“合格证明”，经质量部门负责人同意后，双方重新取样进行会检，以会检结果做出最终判定。1.6申请上级复检：申请上级药检部门进行复检。1.7实验室偏差:指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。1.7非实验室偏差:指在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下两种：1.7.1非生产工艺偏差：系指因操作工未按程序操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。1.7.2生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免

4、。2 检验超标、超常调查操作规程：2.1报告及调查：当检验员发现任何超标或超常检验结果时，应如实记录，并立即向化验室主任报告。未经允许，不得擅自进行复检。由化验室主任安排按所附调查表内容进行调查。另外，当化验室主任或复核人对某一合格结果产生质疑时，也可安排进行相应调查。2.2首先执行基本项目调查表调查，再根据具体情况执行其它相应专业的调查表（如： 微生物超标，执行微生物超标、超常检验结果调查表），根据调查表逐项调查，由调查人填写调查记录，取得初步结论，根据后续程序进行处理。若调查发现初检样品有误或样品本身不具有代表性时，执行重取样复验。2.3本人复检：经过以上调查可得出初步结论，排除存在的偏差

5、，可由化验室主任安排由本人进行复检，以复检结果发报告即可，并将复检记录与调查表一并附于检验原始记录上。2.4第二人复检：当排除非取样原因，且排除标准溶液、试剂、试液、仪器、量器等非人员原因，可由化验室主任安排由第二人进行复检，以复验结果发报告即可，并将复检记录与调查表一并附于检验原始记录上。2.5单位之间复检：当检验不合格，供货方提出异议，且拿出“合格证明”， 经质量部门负责人同意后，双方重新取样进行会检，以会检结果做出最终判定，并将双方会检记录与调查表一并附于检验原始记录上。2.6申请上级复检：对新购仪器或采用新的检验方法，供货方坚持自方结果，质量部门负责人认为有必要的，可申请上级药检部门复

6、检，以上级药检部门检验结果作为最终判定，并将上级药检部门出具的报告与调查表一并附于检验原始记录上。附：检验超标、超常调查流程图根据调查表调查超标、超常检验结果自复以复检结果出报告不合格产品合格产品根据调查表调查申请上级复检调查出问题排除偏差复检自复他复 立即报告室主任 调查出问题排除偏差 调查无问题 两人均不合格 两人均合格 一人合格 一人不合格 调查无问题当出现未列入图示流程的情况时，需进一步分析、查找原因后进行判定。此时可附带一份已知含量（合格）的样品同行复验，以期找出问题所在。含量均匀度、溶出度应依据药典标准进行判定和复检。其它项目（装量或重量差异、无菌、热原、致病菌或控制菌等）调查无问

7、题，不再复检。3、QC 以信息反馈单的形式通知QA，4. 调查文件的归档及存放：QA 将完成的处理单分类编号，登记相应的台帐，然后复印一份，原件随该检品检验报告存档，复印件则留质量保证处以备回顾分析之用。应定期（一到两年）进行汇总分析，提 交报告至管理层供参考使用。超标、超常检验结果调查表基本项目样品名称批 号检查项目调查日期调查项目结论样品检查1、核对样品的品名、编码、批号或入库序号是否正确？是否2、核对样品的外观是否正常？是否3、是否按照规定程序进行取样(取样开桶/箱的数量、取样洁净环境等)？是否4、取样操作是否无偏差因素？(污染、混淆、受潮、引入异物等)是否标准和计算1、所使用的检验标准

8、是否现行版本？是否2、是否无标准翻译或打印错误？是否3、有效数字的取舍是否正确？是否4、是否无数字抄写错误(检查原始记录)？是否5、计算是否正确？是否6、是否严格按标准进行操作？是否7、是否符合相关的实验室技术管理规范要求？是否标准品及试验用品1、对照品、标准品、正片、色卡、比色液等是否正确？是否2、以上标准用品是否在有效期内？是否3、标准或对照品溶液是否配制正确（称样量、稀释等）且在有效期内？是否4、使用的试剂、培养基、缓冲液、色谱柱、滤膜、滤纸或其它试验用品是否正确（型号、规格等级、厂家等）？是否5、使用以上试验用品是否在有效期内？是否仪器1、是否使用正确的仪器（型号、精度等）和玻璃仪器（

9、容量瓶、移液管等）？是否2、仪器设备是否在校验有效期内并处于正常状态？是否3、所使用的检验仪器设备及其参数设置是否正确？是否4、所用仪器自检和使用中是否正常？是否5、使用计量器具时工作状态是否正确（如：天平是否水平？）是否人员1、取样及检验人员是否经过培训认证合格后上岗？是否2、检验员对此检品是否有足够的检验经验？是否其它1、同行或同期其它检品是否正常？是否无类似情况？是否2、该异常情况是否不影响其它检品？是否3、检品生产工艺是否未变？所用原材料是否未变化？是否4、依据年度回顾表判断该结果是否正常？是否操作依据各专业附表进行调查（见后续附表，包装材料检验则仅进行基本项目调查）。超标、超常检验结

10、果调查表微生物检查样品名称批 号调查项目结论洁净操作1、是否注意无菌操作？是否2、取样器及样品容器是否灭菌、消毒？是否3、净化台工作是否正常有效？是否检验操作1、检验用品：培养基灭菌是否符合要求？是否培养皿及其它检验用品是否无菌？是否2、阴、阳性对照：该月菌种验证是否正常？是否培养基验证是否正常？是否阳性对照显示是否正确？是否阴性对照显示是否正确？是否3、操作：检验操作前的清洁准备是否有效？是否样品的预处理是否正确？是否称量是否正确？是否是否有样品混淆的可能？是否检验过程是否注意无菌操作？是否微生物鉴别是否严格按照程序进行？是否分离培养是否正确？是否API鉴别系统是否有效？是否鉴别编码查找是否

11、正确？是否调查结论： 实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表薄层色谱检查法样品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、是否使用正确的薄层板？（正相、反相、规格、厚度等）是否2、点样针是否不存在可能的交叉污染？是否3、供试品称样量是否正确？是否4、加入试剂及次序是否正确？是否5、加入试剂的量、浓度及配制是否正确？是否6、转移及定量稀释或定容是否规范？是否7、展开剂配制是否准确？是否8、必要时对照溶液是否按要求临用新制？是否9、点样是否正确？（点样量、点样直径等）是否10、是否在必要时同行空白溶剂试验确保无干扰？是否11、展开剂混溶是否

12、良好？是否仪器设置及操作1、比移值同标准参考值比较是否在正常范围内？是否2、显色是否正确？（荧光、碘蒸气、化学喷雾显色剂）是否3、须分离的斑点是否分离完全？展开距离是否正确？是否4、斑点是否有拖尾现象？是否5、操作是否完全依照检验方法执行？是否6、薄层板是否经过必要的活化处理？是否7、所用试剂是否根据临用新制的要求进行操作？是否8、展开方式是否正确？（使用饱和或不饱和展开，有否内衬滤纸等）是否9、检测灵敏度是否足够？是否调查结论： 实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表紫外-可见分光光度法样品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、

13、称样量少于25mg的对照品是否在微量天平上称定？是否2、样品称定前是否搅拌均匀？是否3、加入试剂及次序是否正确？是否4、加入试剂的浓度或配制是否正确？是否5、对于需加水崩解的片剂，是否在崩解后再加适量的溶剂置水浴上加热煮沸？是否6、加热过的溶液是否等完全冷却到室温后再稀释至刻度？是否7、溶液过滤后是否弃去初滤液？是否8、滤置烧杯中的滤液是否及时测定？是否无溶液挥发影响？是否9、对于需要稀释的样品，稀释步骤是否正确？是否10、空白溶液配制是否和样品、对照品溶液使用同批试剂？是否仪器设置及操作1、测定前，紫外分光光度计是否稳定？是否2、测定时，比色皿是否干净？所用比色皿光程是否合适？是否3、调用方

14、法是否正确？是否4、方法设置是否无误？(波长、参比波长、对照品量是否未被修改)是否5、测量当中，流通池中是否无气泡或异物？是否6、测得光谱图同对照图谱是否无差异？是否调查结论：实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表高效液相色谱法样品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、称样量少于25mg的对照品是否在微量天平上称定？是否2、供试品是否进行预混匀？是否3、供试品溶解是否摇散后再机械振摇？是否4、加入试剂、次序、浓度或配制是否正确？是否5、转移及定量稀释或定容是否规范？是否无溶液挥发影响？是否6、内标溶液是否用同一根移液管加入？ 是否

15、7、流动相过滤是否用正确的滤器、滤膜？是否按要求弃去初滤液？是否8、配制的流动相是否正确？预混流动相是否规范？是否9、对需要稀释的供试品溶液，稀释步骤是否正确？是否10、使用他人的对照品溶液是否可靠？内标溶液是否相同？是否仪器设置及操作1、仪器各状态是否正常？是否2、是否检查清洗进样器溶液？是否3、设置仪器参数是否正确？(流速、检测波长、流动相配比、进样量)是否4、是否进行监控？压强是否正常稳定？（梯度洗脱应有适当压强变化）是否5、基线是否足够稳定？是否无较大漂移？是否6、调用方法或样品组是否正确？ 是否7、QuickSet组中样品序列与自动进样器中是否对应？是否8、对照品、供试品色谱图与对照

16、图谱比较是否无明显差异？是否9、色谱过程保留时间是否无漂移？是否10、积分方法、报告方法是否正确？是否11、录入数据是否正确？是否调查结论：实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表气相色谱法样品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、称样量少于25mg的对照品是否在微量天平上称定？是否2、各必须气源是否开启正常？是否工作正常？净化管是否工作正常？是否3、加入试剂、次序、浓度或配制是否正确？是否4、转移及定量稀释或定容是否规范？是否无溶液挥发影响？是否5、内标溶液是否用同一根移液管加入？是否6、色谱柱是否经过合适的老化处理？是否7、对需

17、要稀释的供试品溶液，稀释步骤是否正确？是否8、顶空瓶是否密封？是否9、顶空加热时间是否一致？是否仪器设置及操作1、设置仪器参数是否正确？(柱、检测器、进样口温度、载气流速、程序升温等)是否2、是否必要时同行空白溶剂注样试验？空白溶剂试验是否正常？是否3、进样器洗针溶剂是否正确？洗针次数是否足够？是否可以排除注样交叉污染？是否4、进样器针容积是否设置正确？是否5、色谱柱是否安装正确？柱前压是否正常？是否6、基线是否稳定？程序升温是否无鬼峰出现？ 是否7、调用方法和样品组是否正确？是否样品序列同录入色谱工作站的序列一致？是否8、对照品、供试品色谱图与对照图谱比较是否无明显差异？是否9、色谱过程保留

18、时间是否无漂移？是否10、积分方法、报告方法是否正确？录入数据是否无误？是否11、气路、隔垫是否密封严密不漏气？是否12、顶空进样是否畅通无阻？工作灵活？调查结论：实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表红外光谱法样品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、溴化钾粉是否光谱级？是否2、溴化钾是否已经高温干燥处理？研磨时是否注意防止吸潮？是否3、样品量是否正确？是否同时用等量溴化钾粉制成空白片？是否4、样品压片前是否研磨均匀？压制的片是否均匀透亮？是否5、研磨时间是否没有过长？是否6、石蜡油糊状法测定时有否同行空白？是否7、液体样品是否

19、涂布均匀？是否完全覆盖晶片？是否8、液体槽中是否洁净？是否仪器设置及操作1、设置仪器参数是否正确？(扫描次数、狭缝、分辨率、波长范围、模数转换形式、增益倍数、动镜速率等)是否2、测定时是否有异常（红色警告）？是否3、样品托架是否放到正确位置？是否4、是否已经正确测定空白？是否5、是否使用正确的附件？安装是否符合要求？是否6、使用液体附件时是否在晶片完全清洁的状态下测定空白？是否7、使用液体池时，是否不泄漏？溴化钾盐片是否透亮？是否8、是否使用正确的谱库？是否调查结论： 实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表滴定法（包括卡氏水分滴定）样

20、品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、供试品是否进行预混匀？是否2、供试品称样量是否正确？供试品是否溶解完全？是否3、加入试剂及次序是否正确？是否4、加入试剂的量、浓度及配制是否正确？是否5、转移及定量稀释或定容是否规范？是否6、热溶液是否等完全冷却到室温后再稀释至刻度？ 是否7、非水滴定及卡氏滴定所用溶剂是否为低含水试剂？是否8、卡氏试剂从冰箱中取出后是否放置到室温后才使用？是否9、高氯酸滴定液滴定盐酸盐时有否加氯化汞试液？是否仪器设置及操作1、设置仪器参数是否正确？(滴速、开始体积、终点灵敏度等等)是否2、滴定前是否将滴定管中溶液先排放适量以排除气泡和挥发影响？是否3、是否使用正确的

21、电极？连接是否无误？是否4、电极探头是否完全浸入溶液中？是否5、搅拌是否合适？滴定头是否离开电极一定距离？是否6、滴定曲线是否正常？是否7、计算时是否考虑室温变化对标准溶液浓度的影响？是否8、是否必要时同行空白试验？空白试验是否正常？是否9、滴定选用的终点是否正确？是否10、是否使用正确的滴定方式（电位或pH）？是否11、指示剂（液）是否正常？是否调查结论： 实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：超标、超常检验结果调查表其它化学检验方法样品名称批 号调查项目结论样品制备及前准备1、供试品是否进行预混匀？是否2、称量瓶、坩埚及使用的蒸发器皿是否已经恒重处理？是

22、否3、供试品称样量是否正确？是否4、加入试剂及次序是否正确？是否5、加入试剂的量、浓度及配制是否正确？是否6、转移及定量稀释或定容是否规范？ 是否7、热溶液是否等完全冷却到室温后再稀释至刻度？是否8、必要时对照溶液是否按要求临用新制？是否9、比色时使用的比色管颜色和高度是否一致？是否10、是否在必要时同行空白校正？是否仪器设置及操作1、设置仪器参数是否正确？(温度、真空度、转速等等)是否2、是否必要时同行空白试验？空白试验是否正常？是否3、重金属检查用残渣是否按规定温度炽灼？残渣是否完全灰化？是否4、砷盐检查需要氧化的是否进行完全？过量的双氧水是否除净？是否5、操作是否完全依照检验方法执行？是

23、否6、搅拌或混匀是否合适？是否7、所用试剂是否根据临用新制的要求进行操作？是否8、计算时是否考虑气压变化对沸点、沸程测定的影响？是否9、恒重称量时间是否一致与正确？是否用同一干燥器？干燥剂是否未失效？是否10、同行空白是否可抵销干扰？是否调查结论： 实验室偏差 超标检验结果 超常检验结果 其它原因分析：调查者： 调查日期：产品稳定性考察及持续稳定性考察操作规程文件题目产品稳定性考察及持续稳定性考察操作规程制 定 人制定日期生效日期部门审阅审阅日期文件编号S0P-JA -048-01QA 审阅审阅日期替 代批 准 人批准日期颁发部门质量管理部分发部门中化室 变更原因及目的按照2010年版GMP的

24、要求制定目的：建立产品稳定性考察及持续稳定性考察管理规程，为公司新产品确定有效期和贮存运输条件提供科学依据，监控在有效期内药品的质量。范围：出厂成品责任：检验员、化验室负责人、质量管理负责人1按照质量管理部门建立的各个产品稳定性试验方案，确定产品稳定性考察及持续稳定性考察的批次及数量：1.1为公司新产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，连续试制三批样品。1.2公司新产品正常批量生产的最初六批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。1.3为监控公司产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同规格每年考察一批（除当年没有生产外），所考察批次采取随机抽取的方

25、式。1.4重大变更或生产和包装有重大偏差的药品，前3批。1.5经以前留样观察，验证质量不稳定的产品，前3批。1.6任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，按12倍所检项目量留样。1.7改变主要物料供应商时所作验证的批次。1.8 1.1条款所叙述情况进行稳定性试验的产品，一般破坏性试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行；其它的情况，只需进行长期试验。2考察项目：依据中国药典2010版二部中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行确定。见附表。3考察条件、时间：3.1加速稳定性试验的条件一般为：温度（402），相对湿度：755%；取样时间为： 1个月，2个月，3个月，

26、6个月分别取样一次按稳定性重点考察项目检测；如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302，相对湿度：655%同法进行6个月试验。对于包装在半透明性容器中的药物制剂，如塑料袋溶液、塑料瓶输液、塑料瓶口服液等，则应在温度（402），相对湿度（202）%的条件下，进行试验。3.2长期稳定性试验的条件一般为：温度252，相对湿度：6010%；取样时间为：0个月，3个月，6个月，9个月，12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测，18个月，24个月，36个月；取样进行检测，将结果与0个月比较以确定药品的有效期。也可继续延长至产品质量发生变化为止；对温度敏感的药物可在2-

27、8 条件下进行试验，取样时间同上。3.3破坏性试验（即影响因素试验）包括高温、高湿、强光照射、酸、碱及氧化降解等。3.3.1高温试验：供试品置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行40试验。3.3.2高湿试验：供试品置恒温密闭容器中，于25，相对湿度为90%5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。口服固体制剂及原料药应增加吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25，相对湿度75%5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进

28、行高湿试验。3.3.3光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx500 Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样检测。3.3.4以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如酸、碱及氧化降解等。3.4检测时间的规定：3.4.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许1天；三个月允许1周；六个月允许2周；一年后允许四周。3.4.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。4恒湿条件的获得方式：恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液

29、相对湿度为（751）%，15.560、KNO3饱和溶液相对湿度为92.5%，25、NaNO3饱和溶液相对湿度为61.5%64%，2540、CH3COOK1.5H2O饱和溶液相对湿度为（202）%，（402）、Na2CrO4饱和溶液相对湿度为64.8%，30。5稳定性试验方案的实施：5.1稳定性试验前，留样管理员应检查储存条件是否合格。检查合格后将样品逐个按一定的次序放入。5.2留样管理员负责产品的稳定性试验工作，该管理人员应每天上、下午各一次做好留样室的“温湿度记录表”；万一出现异常数据时，应做好登记，并根据异常登记记录时间，累计总时间而适当延长放置时间。5.3留样管理员依据稳定性试验方案确定的考察对象、考察项目、考察时间，于每月20号前通知相关QC人员样品检测，内容应