合成原料药生产过程及控制

1、 1.1品种多，更新快； 1.2生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简 单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得 （习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经 化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般 要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适 用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指精制、烘干、 包装等工序 1.3需要原辅材料繁多； 1.4产量一般不太大； 1.5产品质量要求严格； 1.6基本采用间歇生产方式； 1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； 1.8三废较多。 2.1 反应物浓度反应物浓度 2.2 物料配比物料配比 2.3 投料

2、顺序投料顺序 2.4 溶剂的选择溶剂的选择 2.5 5 反应温度反应温度 2.6 pHpH值值 2.7 反应压力反应压力 2.8 催化剂催化剂 2.9 搅拌搅拌 2.10 反应时间和反应终点控制反应时间和反应终点控制 2.11 原料和中间体的质量控制原料和中间体的质量控制 2.12 能量能量 2.13 传热和传质传热和传质 反应物浓度增加，一般反应速率增加。 反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致 搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降 低。同时存在操作困难，反应不易控制的问 题。 一般会选择一个适中的反应物浓度，使得 有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。 有机反应一般都是可逆反应，所以投

3、料一般 不是按反应方程系数比来投料。 一般会选择使一种较便宜的原料过量，来 提高较贵原料的转化率。 不同的物料配比可能导致生成不同的产物， 特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原 料发生反应的情况。 不同的投料顺序可能造成不同的反应情况， 比如在多种原料能够相互反应的时候，不同 的投料顺序会造成不同的反应产物。 在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原 料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将 导致反应时不同的物料配比，而生成不同的 产物。 选用不同的溶剂，反应速度可能不同； 选用不同的溶剂，反应产物可能不同； 选用不同的溶剂，收率可能不同； 选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。 升高温度，反应速

4、度加快。 升高温度，副反应增多。因为在高能量下， 更多的反应可以发生。 温度对有些催化剂的催化能力有较大的影响。 不同的pH值，反应速度可能不同，特别是 有酶参加的反应。有时pH的差错可能导致反 应的不能进行。 不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别， 在后处理中造成收率的差别。 不同的pH值，有时会导致反应情况的不同， 比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。 对于有气体参与的化学反应，其他条件不 变时（除体积），增大压强，即体积减小， 反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减 小。若体积不变，加压（加入不参加此化学 反应的气体）反应速率就不变。因为浓度不 变，单位体积内活化分子数就不变。但在体 积

5、不变的情况下，加入反应物，同样是加压， 增加反应物浓度，速率也会增加。 催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂 加快反应速度，负催化剂减慢反应速度。 毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低， 某些微量元素的存在就可能导致催化剂的中 毒。 助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高。 催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都 可能不利于反应的进行。 催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的 催化能力最强。 酶催化剂一般有最适的催化pH值。 搅拌需要达到要求的传质和传热效果。 传热效果差，导致局部热量积累，可能发生 副反应和安全问题。 不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的 搅拌型式。 对于非均相反应

6、，一般要求较好的搅拌效果， 比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应 的两种固体在溶剂中溶剂度都较低的固液反 应 反应时间短，生产周期就短，可以提高产 量。 在有副反应的反应中，反应时间短，相应的 副反应发生相对较少。 反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测 等手段来判断。反应不完全，收率低，在产 品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合 格。 原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反 应，产品中较多的杂质残留。 原料的物理性质不同，可能导致不同的反应 速度。比如固体的粒度越小，反应速度相对 越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小的非 均相反应中，表现比较明显。 中间体作为下一步反应的原料，控制其质量

7、有利于下一步的反应。 光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对 反应造成影响，可能加快反应速度，可能增 加副反应等。 热量转移不及时，可能导致一些反应的过 于剧烈，或者超出温度范围。 传质效果好有利于反应的进行。 反应完成后，一般要经过一定的后处理过程， 才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差 别可能造成产品收率，纯度，操作方便性的 很大差别。常见的操作有：蒸馏、萃取、结 晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。 定义：将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气， 然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程 的联合操作称为蒸馏。 蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来， 也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但 液体

8、混合物各组分的沸点必须相差很大（至 少30以上）才能得到较好的分离效 果。 对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸 馏。 定义：利用系统中组分在溶剂中有不同的溶 解度来分离混合物的单元操作。 利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶 剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从 一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反 复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出 来。 多次萃取效果较一次大量萃取效果好。 定义：晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结 晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶 剂法、盐析法、反应结晶法。 在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响， 搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置 结晶法增大晶体粒

9、度。 蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶 解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的 晶体。 冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升 高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定 的溶解能力。 定义：利用物质的溶解性差异，将液体和不 溶于液体的固体分离开来的一种方法。 过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干， 洗涤不充分会导致母液中的杂质随溶剂留在 产品中，导致杂质含量较高。 定义：借热能使物料中水分(或溶剂)气化， 并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程。 干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微 波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方 法。 对热很敏感的物质需采用冷冻干燥 精制后步骤（包括精制）是G

10、MP控制的重点， 与精制前步骤相比要多出： 微生物控制 异物控制 无处不在的微生物对药品原料、生产环境和 成品的污染，是造成生产失败、成品不合格， 直接或间接对人类造成危害的重要因素。 药品生产中微生物污染来源：空气；环境； 制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药 品包装材料；洁净厂房的密封不严。 药品生产中微生物污染防止措施：洁净室技 术的应用；制药用水质量控制；卫生管理； 灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作 规程等） 定义：从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分 装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂 房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。 基本原理：空气通过初

11、效、中效、高效过滤器系列装置， 使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。 使洁净的空气 以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖 受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性） 污染。 控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生 物、沉降菌。 洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生 物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。 水系统的外源性污染： 水系统的内源性污染 原水的污染，国标中允许细菌总数100个 /ml，总大肠杆菌3个/L 储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空 气过滤器； 用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微 生物； 水从污染的出口倒流； 地漏有

12、缺陷； 更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。 水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安 装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。 被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上 的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变 形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消 毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可 随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游 纯化设备和分配系统的污染源。 分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量 繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用 浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。 然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面

13、，使 粗糙而更有利于新生物膜的形成。 药品生产中的微生物还来源于原材料、辅料、 设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些 方面进行必要的灭菌或消毒处理。 对不能采取灭菌的物品进行消毒处理：利用化 学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。常用于 环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭 菌处理的部位和物品。 消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规 定准确配制。 为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品 种。 厂房清洁 人员清洁 人员培训 清洁用具 消毒剂管理 定期环境灭菌 清洁验证 建立洁净区（室）的管理制度。 确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头 的更换周期 洁净度的定期验证检测制度。检

14、测方法的操作规范和记 录档案。 不同洁净度区的工作服清洗、整理，消毒或灭菌制 度。 实验人员进入不同洁净室（区）更衣的制度。 人员无菌操作验证制度 制药用水定期验证检测制度。检测方法的操作规范和记 录档案 灭菌设备的管理、操作规范和验证、记录、档案等管理 制度。 异物控制是为了防止环境中异物进入产品 中。 异物污染来源：空气；环境；药品原、辅料； 设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品 包装材料。 空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物的 污染。 空气及环境的污染主要通过洁净室技术来控制。 洁净厂房的密封性好，可以防止外界污染物进入洁净 区。 洁净区与外界连通的地方应有措施防止外界污染

15、进入洁 净区。 药品原辅料及包装材料 精制前原料一般都会有异物在里面。 进入洁净区的原辅料都应进行过滤，以防止原辅料中的 异物留到产品中。 包装材料带有异物，包装过程中也将留在产品中。 使用前需对包装材料进行检查，以确定没有异物污染。 设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。 设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清 洗。 滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物 去除，并确定使用期限，以保证滤材尽量少的进入 产品中。 设备及管道的锈蚀，磨损将造成异物的污染，需定 期检查设备的运行情况，以保证设备无锈蚀、无磨 损。 过滤系统的泄漏，将造成原辅料中的异物进入产品 中，需检查过滤系统的完

16、好性。确定密封垫的使用 周期，定期更换。 可能接触物料的公用系统，包括氮气系统、 纯化水系统等，应保证进入洁净区的物质， 比如氮气，应是无异物的。 洁净区人员操作时应穿戴整齐，符合洁净区 穿戴要求。 操作时应尽量避免接触物料。 操作宜轻，不宜幅度过大。 物料及时密封。 生产中遇到问题时，一般的解决步骤是： 调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录的 检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班人员 的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析判断是 否是造成问题的原因。 调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方，比 如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有区别， 如有必要进行小试验证，判断是否是造成问

17、题的原 因。 检查使用设备是否存在问题。 找到问题原因后，如果是操作偏差，对人员进行培 训；如果不是操作偏差，对造成问题的原因进行整 改。 防止不同药物和组分之间发生混杂； 防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染 的情况发生，包括物理污染、化学污染、生 物污染和微生物污染等； 防止差错，防止计量传递和信息传递失真， 把人为误差降低到最小限度； 防止遗漏任 何生产和检验步骤的事故发生； 防止任意操作及不执行标准与低限投料等违 章、违法事故产生，保证药品的高质量。 基本要求 关于生产的管理要求 生产管理系统审计常见缺陷 人员、物料、标识、现场的定置管理与受控、 贮存、收率与物料平衡、防污染、物料转

18、运 与控制、生产规程与规范操作、偏差与控制、 洁净区控制、设备管理。 生产工艺及岗位SOP的建立 生产过程控制 生产环境控制的审计 批生产记录 物料平衡 清场管理 产品批及批号 防止混淆、差错、污染的措施 举例：检查条款： 药品应严格按照注册批准的工艺生产 批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记 录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。 检查点：强调法规标准执行的严肃性、批生产记录的可 追溯性。检查条款：药品生产过程中，不合格的中间产 品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处 理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录 检查点： 强调生产过程的控制与管理。 生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。 药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或 长房间的流转应有避免混淆和污染的措施。 检 查点：强调二次污染的风险防范。 检查条款： 批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改； 更改时