谈珍免疫及儿童原发性免疫缺陷病

1、内容 免疫系统组成及功能 婴幼儿免疫系统特点 原发性免疫缺陷病分类表现 几种常见的原发性免疫缺陷病 免疫系统的作用免疫系统的作用 生理性反应（有益）生理性反应（有益）病理性反应（有害）病理性反应（有害） 免疫防御免疫防御清除病原体及其他抗原感染或免疫缺陷病 炎性反应综合症 免疫自稳免疫自稳清除活化、损伤或衰老 细胞 过敏及自身免疫病 免疫监视免疫监视清除突变或畸形的恶性 细胞 恶性肿瘤 机体对“自己”和“异己（非己）”识别、应答过程中 所产生的生物学效应的总和，排除“非己”，正常情况下 是维持内环境稳定的一种生理性防御功能 人体的免疫概念图人体的免疫概念图 第一道防线 组成：皮肤和粘膜 功能：

2、阻挡、杀菌和清扫 第二道防线 组成：吞噬细胞、补体、杀菌物质 功能：吞噬和杀菌，递呈抗原 第三道防线 组成：淋巴细胞和免疫分子（细胞及体液免疫） 功能：抗原 淋巴细胞 抗体 非特异性免疫非特异性免疫 特异性免疫特异性免疫 人人 体体 的的 免免 疫疫 （固有免疫）（固有免疫） （适应性免疫）（适应性免疫） （免疫反应） 免疫细胞的组成免疫细胞的组成 固有免疫细胞：中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、 NK细胞、嗜酸粒细胞 适应性免疫细胞：T淋巴细胞、B淋巴细胞 T细胞（CD3） TH(CD4) Ts(CD8) TH1(IFN)细胞免疫（CD8NK分化） TH2(IL-4)体液免疫（B细胞分化

3、） B细胞（CD19/CD20） NK细胞（CD16/CD56） 淋巴细胞 TH17 (IL-17) Treg (CD25Foxp3+) 免疫活化通路免疫活化通路 儿童固有免疫特点儿童固有免疫特点 1.新生儿皮肤薄嫩，屏障作用(Barrier function)差。 2.新生儿及婴儿肠壁通透性(wall of intestines permeability)高，胃酸(Gastric acid)少，杀菌力 (Sterilize force) 弱。 3.婴幼儿吞噬细胞吞噬功能不成熟，调理素低 4.血清补体(Serum complement)含量较低。 儿童特异性免疫特点儿童特异性免疫特点- -细胞

4、免疫 1.T细胞已发育，无记忆T细胞 2.CD4/CD8比值高，TH2占优势 3.细胞因子表达量低于成人 胎儿T细胞数量少，Th1抑制，因而对宫内病毒感染 （Intrauterine virus ） 如CMV不能产生足够的免疫 力，可造成胎儿长期带病毒现象。 儿童儿童特异性免疫特点特异性免疫特点-体液免疫 IgG：血液中含量最高，惟一能够通过胎盘进入胎儿的Ig， 刺激机体产生的抗体是IgG。6-7岁达成人水平。 IgM：分子量最大的Ig，最早出现的Ig。1岁达成人75%。 IgA：参与黏膜局部免疫，婴儿可从母体初乳中获取。12 岁达成人水平。 IgE：为亲细胞抗体，可引发I型超敏反应。 IgD

5、：含量低，7岁达成人水平。 小儿特异性免疫 体液免疫特点 原发性免疫缺陷病概述原发性免疫缺陷病概述 基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病 150种PID 遗传因素:基因突变或缺失（140种） 发病率1:5000（中国约3000人/年） 感染、过敏、自身免疫病、肿瘤 分类分类 2009年6月 免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会 将该类疾病分为8类 T细胞和B细胞联合免疫缺陷 抗体为主的缺陷 其他已明确的免疫缺陷综合征 免疫失调性疾病 吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症性疾病 补体缺陷 Notarangelo LD, et al. Primary immu

6、nodeficiencies : 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1161-78. 50% 18% 2% 抗体 补体 吞噬细胞、中性粒细胞 细胞免疫 10% 联合免疫缺陷 20% 症状症状 反复感染 感染起病发生的年龄40于1岁以内，15岁占40， 616岁占15，仅5发病于成人 T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久 以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后612个 月才发生感染 成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病 感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性 肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。 细胞免疫缺陷易发生病毒、

7、胞内菌、真菌和原虫感染 吞噬细胞、体液免疫、补体成分缺陷易于发生化脓性 细菌感染 常呈机会感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大肠杆 菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等 感染的过程：反复、持续、严重 易于患肿瘤和自身免疫性疾病 多数有明确家族史 体检无异常不能排除免疫缺陷 寻找: 一般外表、体重和总的健康状况 毛发与皮肤（湿疹瘢痕紫癜扩张） 畸形（面部、心血管） 牙龈炎、龋齿和窦炎 扁桃体、胸腺、淋巴结、脾缺如或肿大 关节炎、共济失调和神经缺陷 体征体征 疾病特异的皮肤表现疾病特异的皮肤表现 湿疹和瘀斑湿疹和瘀斑 湿疹血小板减少伴免疫缺陷WAS 毛细血管扩张毛细血管扩张 共济失调毛细

8、血管扩张综合征 眼皮肤白化病眼皮肤白化病 Chediak-Higashi 皮肌炎样皮疹皮肌炎样皮疹 X连锁无丙种球蛋白血症 慢性皮炎慢性皮炎 高IgE综合征（非高IgE 血症） 全身性软疣和念珠菌病全身性软疣和念珠菌病 T细胞缺陷 实验室检查实验室检查 初筛、进一步检查、特殊/研究性试验 1.数量：血常规、免疫球蛋白、淋巴细胞分类及绝对计数、 补体 2.功能及进一步分类：吞噬活性、抗体亚类及功能、淋巴 细胞增殖功能、补体通路 3.确诊性研究：基因检测 4.研究性试验：细胞因子及免疫分子 数量 -中性粒细胞1500/ul减少，6g/l正常，4-6g可疑，4g异常； IgG 20g/L基本正常 血

9、清IgG亚类定量及分泌型IgA 抗体的定性评价 同种血细胞凝集素对ABO血型决定素 的抗体 破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体 假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定 2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体 体液免疫检测 儿童血清免疫球蛋白含量儿童血清免疫球蛋白含量 淋巴细胞数量及功能淋巴细胞数量及功能 异常：婴儿淋巴细胞 3,000/ul, 儿童与成人 5mm 严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低 有丝分裂原试验 刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应 补体数量：C3、 C4 、 CH50 进一步：调理素、其他补体成分测定、活化补体 片段、补体功能 前段补体（C1C2C4）缺乏易患免疫复合

10、物病；后 段补体（C5-9）缺乏奈瑟菌感染 补体数量及功能补体数量及功能 治疗治疗 抗生素 免疫刺激：CGD可用 IFN 免疫球蛋白替代（400mg/kg/月） 酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚 乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞 免疫重建 静脉用免疫球蛋白静脉用免疫球蛋白 可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球 蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等 每月1次，每次200600mg/kg，持续终身 治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度 特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘- 带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治 相应特定的病

11、原体感染 禁用于sIgA缺陷病 免疫重建免疫重建 胸腺组织移植 干细胞移植： 1.骨髓移植 同种异体同型合子骨髓移植 供体的骨髓取自同胞兄 弟 同种异体半合子骨髓移植 常为家庭成员父母或兄弟 无关供体配型骨髓 2.脐血、外周血干细胞 3.胎肝移植 基因疗法 治疗问题治疗问题 及时识别感染和积极治疗 进行培养，根据经验治疗可能的病原菌 对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（SMZ） T细胞缺陷的病人 不能用活疫苗 不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应 只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品 选择性IgA缺乏症患儿 应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白 因血制品中的IgA可诱导患儿

12、产生抗IgA抗体（属IgG2类） 生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体 再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克 如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 Brutons (X-连锁)无丙种球蛋白血症(XLA) 常染色体隐性高IgM综合征 B 细胞受体缺陷 常见变异型免疫缺陷 选择性IgA缺陷 IgG 亚类缺陷 X-X-连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症( (XLAXLA) ) IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如 外周血B细胞极少或缺如 淋巴器官生发中心缺如 T细胞数量和功能正常 Xq12.322上的B

13、ruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变 男孩，6月后反复化脓性感染 与婴儿暂时性低丙球血症及CVID鉴别 普通变异型免疫缺陷病普通变异型免疫缺陷病 起病较晚，可以出现在成人 低丙种球蛋白血症 T 和 B 细胞亚群无明显异常 常伴有淋巴结肿大和脾肿大 慢性/反复呼吸道感染和腹泻 易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤 2/3 的病人与HLA III区域连锁 选择性选择性IgGIgG亚类和选择性亚类和选择性IgA IgA 缺陷缺陷 慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎 呼吸道和胃肠道过敏 自身免疫病 有可能自行缓解 严重联合免疫缺陷综合征严重联合免疫缺陷综合征 (SCID (SCID) X-连锁 S

14、CID (c 缺陷) Jak3 激酶缺陷 腺苷酸脱氨酶缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 Bare淋巴细胞综合征 RAG1 and RAG2 缺陷 X-连锁严重联合免疫缺陷病（XLA) 严重联合免疫缺陷病的最常见类型 (40%) T 细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常， 免疫球蛋白低 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体链（ c）基因突变所致 生后不久即发生严重细菌或病毒感染，腹泻、鹅口疮 、慢性皮疹、发育落后 多数病例于婴儿期死亡 治疗：骨髓移植 严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病 水痘水痘 其他已明确的免疫缺陷综合征 - 胸腺发育不全（胸腺发育不全（DiGeor

15、ge综合征综合征） DiGeorge syndrome(1964) 80-90%存在22q11微基因缺失 包括一组疾病，称之为CATCH22 syndrome 是T细胞免疫缺陷 其他已明确的免疫缺陷综合征 - 胸腺发育不全（胸腺发育不全（DiGeorge综合征）综合征） 胸腺异常：胸部X线检查胸腺不发育或发育少 甲状旁腺异常：新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐 心血管异常：可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性 心脏病（房、室间隔缺损、法四） 面部发育异常：腭裂、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼 距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下 免疫异常： 外周血淋巴细胞计数减少（1000个/ml） CD3+

16、T细胞减少明星 血清Ig正常或减少，而IgE上升 胸腺发育不全（胸腺发育不全（DiGeorge综合征）综合征） 人中短 眼距宽 下颌骨发育 不良 耳位低 Wiskott1937和Aldrich1954发现 WASP基因突变所致血细胞WASP表达低 定位Xp11.22 发病率1/100000北欧,1/200000日本 以免疫缺陷、湿疹、血小板减少为临床表现 联合免疫缺陷 其他已明确免疫缺陷综合征 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 （WASWAS） 出血以消化道出血为多见，为首发 血小板减少伴体积小 激素和IVIG治疗效果差，易于复发 免疫学变化：IgM低 IgG轻度低

17、或正常 IgA、IgE可能升高 B细胞多，T细胞少 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott Aldrich Syndrome 共济失调毛细血管扩张综合征共济失调毛细血管扩张综合征（AT)AT) AR 发病率1/40000-100000 基因突变，定位11q22.23 共济失调、眼部和皮肤毛细血管扩张，反复感染，内分泌 异常（无第二性征、生长停滞，糖尿病）、恶性肿瘤 联合免疫缺陷 共济失调毛细血管扩张综合征共济失调毛细血管扩张综合征 血清甲胎蛋白增高 早期免疫缺陷不明显，后期约70病例免疫功能异常 血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下

18、 降 T淋巴细胞数量和功能均下降 DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤 共济失调毛细血管扩张综合征共济失调毛细血管扩张综合征 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 慢性肉芽肿病(CGD) 白细胞黏附分子缺陷(LAD I) Chediak-Higashi 综合征 IL-12/IFN 通路缺陷 慢性或周期性中性粒细胞减少症 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 - - 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病( (CGDCGD) ) 构成NADPH氧化酶的4种蛋白之一的基因突变，导致吞噬 细胞不能产生过氧化氢（H2O2） 过氧化氢酶阳性菌属，特别是，葡萄球菌、沙雷菌、曲 酶属等的深部组织（淋巴结、肝、肺和胃肠道）感染， 反复

19、发生，感染局部形成慢性肉芽肿 诊断：四唑氮兰 (NBT) 试验或 流式细胞术 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病 肺炎肺炎 钙化淋巴结钙化淋巴结 慢性肉芽肿病治疗慢性肉芽肿病治疗 复方新诺明、伊曲康唑预防感染 干扰素促进基因转录 骨髓移植 基因疗法 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 白细胞黏附分子缺陷白细胞黏附分子缺陷 I I 由于缺乏白细胞上的2整合素亚单位，也称 CD18， 导致严重组织感染 因脉管系统内吞噬细胞的截留而不能形成脓液 中性粒细胞持续增高 假如没有骨髓移植，10岁内死亡 白细胞黏 附分子缺 陷 I病人 的脐炎 白细胞黏 附分子缺 陷 I病人 的脐炎 补体缺陷补体缺陷 补体由9个活性成分（C1C

20、9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4 结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成 C1由3个亚单位组成：Clq、Clr和C1s。D、I、H和B因子参与补 体旁路系统，上述成分均可发生缺陷 除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素为X-连锁遗传外，其 他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传 奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补 体系统缺陷的共同临床表现 C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿 C1、C2和C4缺陷则表现为系统性红斑狼疮样综合征、血管 炎、多发性肌炎和化脓性感染 C3、C3抑制物 缺陷表现为反复化脓感染，类似抗体缺陷 C5、C6、C7、C8、C8、C9缺陷、因子D、备解素缺陷

21、 表现为奈瑟菌感染 预警症状预警症状 发育停滞 无淋巴结或扁桃体、胸腺影 皮肤病变：毛细血管扩张、出血点、红斑性狼疮样皮疹、 皮肤霉菌 共济失调 l一年中有8次或8次以上的新的中耳炎 l一年中有2次或2次以上的严重鼻窦炎 l两个月或两个月以上用抗生素无效 l一年内有2次或2次以上的肺炎 l婴儿体重不增或生长不正常 l反复发生的皮肤或脏器的深部脓肿 l一岁以后出现的鹅口疮或皮肤真菌感染 l需要静脉应用抗生素才能清除的感染 l两次或两次以上的深部感染，如脑膜炎、骨髓炎、蜂窝织炎 或脓毒血症 l原发性免疫缺陷病家族史 原发性免疫缺陷病预警症状原发性免疫缺陷病预警症状 Thanks for your attention! 50% 18% 2% 抗体 补体 吞噬细胞、中性粒细胞 细胞免疫 10% 联合免疫缺陷 20% 感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性 肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉