药物微纳米化研究及前景解析

1、药物纳米化的分析及实验研究据市场调研及研究分析表明40%以上的候选药物水溶性差，溶解速率 慢，难于吸收，造成生物利用度低，常使一些重要的候选药物不能上 市或使一些药品不能充分发挥疗效。药物颗粒超微细化是一种快速有 效地改善药物溶出度，提高生物利用度的技术。药物颗粒超微细化后， 由于颗粒尺寸的减小和比表面的增加， 使其溶解速率明显提高，从而 促进吸收，提高生物利用度和疗效。本项目采用环境友好的全封闭式 物理机械法纳米制备技术，即常低温下高能纳米球磨粉碎技术， 将原 料药物低温下超微细化成纳米药物颗粒，同时将药物由结晶结构转化 成不定形，进一步提高溶解速率，而药物的化学成分、药效等均未发 生改变，

2、药物加工中不添加任何化学溶剂，纯物理法机械粉碎。超微 细化后的药物纳米颗粒，可进一步制成喷雾剂、气雾剂或粉针剂等多 种药物剂型。纳米药物生产工艺流程图a1 .原料到货a3.入库a4.领料a5.设备清洗a6.投料a7.加工na9.过筛v兰索拉嚏纳米化后的 sem电镜照片分析报告二，一s-4800 1.0kv 1,5mm x50.0k se(u)i.ooum报告检测结果表明，兰索拉陛超细纳米化平均颗粒度300纳米左右，有结晶结构转变为不定形结构，很大提高药物溶出度及生物利用度2010-1-12口南太帔可纳*制m.sample $en| from0c2mm0 ofrnmmass fraction %

3、cumjkative %100 0distnbutiori spread bfdi (%/nm)dfnmjhislogram & particlfr distributioncheckod by 碎 htested byradiation co kamean size n214.j (nm)saxs小角散射纳米粒度分析报告sample.二盅“理tested m东尊谢兄test report of saxsstandard 回ened tc iso solumatrix技术平台综述solumatrix 技术平台是美国iceutica 公司的独家技术平台。该技术平台的 特点是可在制剂过程中将药物粒

4、径粉碎至比一般制剂粒径小2050倍的程度，以提高药物的溶解表面积，加快药物的溶解。并在保证疗效的基础上减少药物的剂 量，达到降低副作用的目的。二、基于solumatrix技术平台的产品信息综述2.1 zorvolexzorvolex是iceutica公司即将上市的第一个产品，也是基于solumatrix技术平台第一个上市的产品。zorvolex是双氯芬酸钾胶囊（亚微米）的商品名， 预计2014年7月在美国上市，适应症为牙科疼痛和骨关节疼痛等急慢性疼痛。双氯芬酸钾是常用的非番体抗炎药之一。其药效确切和价格适中，一直是家 庭常用药物。但非番体抗炎药都有一定的消化道刺激性，最常见的副作用为偶见 胃肠

5、道上腹疼痛，各种胃肠道紊乱如恶心、呕吐、腹泻、肠道痉挛、消化不良、 胀气厌食等。而且其副作用的发生率是和剂量呈正相关关系的。fda寸临床上非番体抗炎药的用药建议为“使用最低有效剂量下的nsaids （非番体抗炎药）药物，在最短持续时间内让每个病人获得一致疗效”。而且对于高剂量使用非番体 抗炎药的病人，其心血管栓塞事件、心肌梗塞、中风、胃肠溃疡、胃肠道出血和 肾脏事件如急性肾功能衰竭等严重不良反应的发生率会显著提高。因此如何在保证药效的同时，做到减少药物使用剂量成为一个急需解决的问题。iceutica公司的solumatrix技术平台很好的解决这个问题，根据其披露的 i期临床数据，在40个健康成

6、人中做的单中心、单剂量。随机、开放标签的临 床实验中，他们发现服用35mgsolumatrix技术制剂产品和服用50mg普通产品的 药效是等价的。在ii期临床中，进行了一个由200名手术切除第三磨牙后疼痛 的患者参加的双盲随机单剂量与平行组和安慰剂组比较的实验。实验中患者被分为3组，实验组使用18或35mg的solumatrix双氯芬酸钾，平行组使用 400mg 的塞来昔布，对照组使用安慰剂（每组人数暂未公布）。在4小时和8小时节点 时实验组的镇痛效果略优于平行组，且都优于对照组。但在12小时节点时，实验组的缓解疼痛评分在16.8或17.8,平行组为14.6,对照组为5.7,实验组在 12小时

7、节点上也有优势。zorvolex的iii期临床是由600名膝关节炎或雕关节 疼痛的患者参加的随机双盲和安慰剂对照的实验，该实验于2012年年底结束，实验具体数据未披露。但结果定性性的描述为在保证疗效的前提下，减少了 20% 的剂量，实验非常成功。同时，因双氯芬酸钾的剂量只为常用剂量的80%具副作用程度与塞来昔布相当。而塞来昔布（辉瑞原研）是现在最新型的非番体抗炎药，其肠胃副作用发 生率仅为传统非番体抗炎药的13%可见solumatrix技术的巨大优势。2.2 基于solumatrix技术平台的其他产品信息iceutica公司利用solumatrix技术平台共开发了 4大类别的产品，分别为 疼痛

8、和炎症、月中瘤科、呼吸系统疾病和偏头痛。其中主要方向为疼痛和炎症，目 标药物均为传统非番体抗炎药。2.2.1 疼痛和炎症类产品a、呷深美辛胶囊（亚微米）适应症：各种急性和慢性疼痛。进度：2013年3月iii期临床结束，fda上市申报中。临床：总体在利用solumatrix技术后，非番体抗炎药呷深美辛在保证疗效的前 提下减少了 20%勺剂量。其副作用发生率与塞来昔布基本相当。ii期临床（203 名手术切除第三磨牙后疼痛的患者参加。所有患者分为20mg或40mg呷深美辛实 验组，400mg塞来昔布平行组和安慰剂对照组）结果为疼痛缓解时间40mg呻咪美辛组（峰值时间2.4小时）与和平行组（峰值时间2

9、.6小时）相当。08小时 缓解疼痛评分20mg呷咪美辛组为10.8 ; 40mg呷咪美辛组为12.6 ; 400m蕤来昔 布组为14.9;安慰剂组为3。结果为40mgsolumatrix呷咪美辛的疗效接近400mg 塞来昔布。iii期临床是由462名拇囊炎术后疼痛的患者参加的随机双盲与安慰剂对照 的实验，评估其与塞来昔布的有效性和安全性对比。结果为剂量优选40mg呷咪美辛，有效性和安全性与塞来昔布接近。b、蔡普生胶囊(亚微米)适应症：牙科和骨关节炎疼痛。进度：ii临床结束，iii期临床计划中。临床：i期临床显示在利用solumatrix技术后，非番体抗炎药蔡普生在保证疗 效的前提下减少了 20

10、%勺剂量。ii期临床是由253名牙科疼痛的患者参加的随机 双盲单剂量与平行组和对照组比较的实验。患者被分为200mg或 400mgsolumatrix蔡普生实验组，250m 500mg普通蔡普生平行组和安慰剂对 照组。实验结果为在服药后012小时中，其缓解疼痛评分为实验组31.9 (400mg , 25.7 (200m。；平行组 28.3 (500m。, 24.6 (250mg ;安慰剂组 9.6。且起 效时间实验组比平行组要快。根据评分可以明显看出利用 solumatrix技术后，使用更少剂量可以达到更 好的效果。c、美洛昔康胶囊(亚微米)适应症：骨关节炎疼痛。进度：ii期临床结束。2013

11、年3月iii期临床开始，现在进行中。临床：i期和ii期临床显示，在利用solumatrix技术后，非番体抗炎药美洛昔 康在保证疗效的前提下减少了 25%勺剂量。其他具体数据未披露。d肌肉松弛剂美他沙酮制剂项目综述：本项目iceutica公司正在寻找合作伙伴。美他沙酮在国内还未上市， 但有2家已经在做生产中报了，分别为舒泰神制药的片剂和山东京卫制药的原料 药。该药2011年在美国销售额为4亿美元。进度：临床前研究结束，i期临床结束，预计今年年底可以进行iii期临床。e、其他项目据iceutica公司以公开信息，还有2种新型非番体抗炎药临床前研究结束，正 在准备i期临床实验，预估采用solumat

12、rix技术后至少可以减少20%勺剂量。2.2.2 月中瘤科iceutica 公司正在准备关于前列腺癌、肺癌和 白血病三种口服药物 solumatrix制剂的的临床前工作。其中关于前列腺癌的药物马上要i期临床，其他两种药物还处于临床前阶段。具体目标药物未公布，且 iceutica公司正在 寻找这3种药物的开发合作伙伴。2.2.3 呼吸系统疾病iceutica公司正在准备关于呼吸系统疾病三种吸入药物 solumatrix制剂的 的临床前工作。药物类别为治疗慢性肺阻和哮喘的类固醇、一种新型抗胆碱能药 和气管扩张剂的复方和一种新型抗胆碱能药和类固醇的复方。具体目标药物未公 布，且iceutica公司正在寻找这3种药物的开发合作伙伴。2.2.4 偏头痛iceutica公司正在准备关于偏头痛的曲坦类药物的 solumatrix制剂开发。 分别为曲坦类药物的鼻腔给药剂型和曲坦类药物的舌下给药剂型。 进度均为临床 前，目标药物未公布，且iceutica公司正在寻找这类药物的开发合作伙伴。三、工艺特点现在只能查到solumatrix是一种新型机械粉碎工艺，灭菌方面与普通剂型 基本相同。具体工艺暂未调研到。四、技术平台特点solumatrix技术平台是非常有前途的技术，具优势在于：1、老药新用，可 以通过s