医学免疫学培训课件-肿瘤免疫

1、肿瘤免疫学的发展肿瘤免疫学的发展 1909年年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。最早提出了免疫监视的构想。 在上世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发在上世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发 生肿瘤消退现象。生肿瘤消退现象。 1943年年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可 使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。 1957年年prehn与与 Main用纯系小鼠证实了用纯系小鼠证实了Gross的结的结 论。论。 1967年，年，Burnet正式提出正式提出“免疫监视免疫监视” 这一理论。这一理论

2、。 机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异 地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即 被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞 时，则可形成肿瘤。时，则可形成肿瘤。 肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1967 ） 3 肿瘤免疫学肿瘤免疫学 研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体 对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤 发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学发生、发展

3、的相互关系以及肿瘤的免疫学 诊断和免疫防治的科学诊断和免疫防治的科学。 第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原的分类肿瘤抗原的分类 人类常见的肿瘤抗原人类常见的肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原 (tumor antigens)(tumor antigens) 是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及 过度表达的抗原物质的总称过度表达的抗原物质的总称 一、肿瘤抗原的分类一、肿瘤抗原的分类 根据肿瘤抗原的特异性根据肿瘤抗原的特异性 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 根据诱发因素不同根据诱发因素不同 理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发

4、的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原自发肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原 1 1、肿瘤特异性抗原、肿瘤特异性抗原 （tumor specific antigens，TSA） 仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的 抗原抗原 特异性特异性 肿瘤特异性移植抗原（肿瘤特异性移植抗原（tumor specific tumor specific transplantation antigenstransplantation antigens，TSTATSTA） 理化因素诱生的肿瘤特异性抗原理化因素诱生的肿瘤特异性抗原 化学或物理致癌剂化学或物理致癌剂 个体特异性个体特异

5、性 化学致癌物化学致癌物 同系同系 小鼠小鼠 小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠 同一个同一个 体小鼠体小鼠 病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原 DNADNA病毒、病毒、RNARNA病毒病毒 病毒特异性病毒特异性 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 病毒病毒 不同种属不同种属小鼠小鼠大鼠大鼠豚鼠豚鼠 TAA 2、肿瘤相关抗原、肿瘤相关抗原 （tumor associated antigens， TAA） 非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表非肿瘤细胞所特有，正常细胞也有微量表 达，细胞癌变时表达量明显增加达，细胞癌变时表达量明显增加 无肿瘤特异性无肿瘤特异性 如胚胎抗原如胚胎抗原（CEA,

6、AFPCEA, AFP） 二、人类常见的肿瘤抗原二、人类常见的肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 人黑色素细胞瘤上表达的人黑色素细胞瘤上表达的TATAs 1、胚胎抗原、胚胎抗原 胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分， 出生后逐渐消失或表达量很低出生后逐渐消失或表达量很低 当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚 胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表 面，也可分泌到血清中面，也可分泌到血清中 甲胎

7、蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP) 癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA) 、病毒诱发的肿瘤抗原、病毒诱发的肿瘤抗原 病毒病毒肿瘤肿瘤 (肿瘤抗原肿瘤抗原) EBVB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 鼻咽癌鼻咽癌 HPV宫颈癌宫颈癌( E6、E7) HBV 、HCV原发性肝癌原发性肝癌 HTLV-1T细胞白血病细胞白血病 、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 Ras原癌基因原癌基因 P53抑癌基因抑癌基因 -恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变恶性肿瘤中最常见的突变基因，点突变 、人黑色素细胞瘤上表达的、人黑色素细胞瘤上表达的TATAs MAGE-1、MAGE-3、BAGE、

8、GAGE-1、 GAGE-2 肿瘤胚胎抗原肿瘤胚胎抗原 人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较 高高 但在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表但在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表 达达 黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原 第二节第二节 机体抗肿瘤免疫的机制机体抗肿瘤免疫的机制 细胞免疫应答细胞免疫应答 体液免疫应答体液免疫应答 细胞免疫细胞免疫 T 细胞细胞 NK 细胞细胞 M DC 体液免疫体液免疫 CDC ADCC 调理作用调理作用 一、细胞免疫应答一、细胞免疫应答 T细胞细胞 NK细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞

9、树突状细胞树突状细胞 、细胞、细胞 T细胞细胞 CD4+T细胞细胞 产生大量细胞因子产生大量细胞因子 促进促进CD8+T细胞活化细胞活化 激活激活M参与抗肿瘤作用参与抗肿瘤作用 CD8+T CTLCTL特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤）特异性识别杀伤肿瘤抗原（直接杀伤） 分泌细胞因子如分泌细胞因子如IFN-IFN-、TNF-TNF- ( (间接杀伤间接杀伤) ) Direct CTL attack CTL TUMOUR CELL Fas (CD95) FasL TCR Class I + Ag Perforin Granzyme B Killing of tumor cells by CTL

10、T细胞细胞 多分布在全身各处上皮组织内多分布在全身各处上皮组织内 不受经典不受经典MHC分子限制分子限制 杀伤对杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞细胞不敏感的靶细胞 免疫监视功能的第一道防线免疫监视功能的第一道防线 、NK细胞细胞 细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤细胞免疫中的非特异性成分，广谱杀伤 选择性杀伤选择性杀伤MHC类分子表达低下或缺类分子表达低下或缺 如的肿瘤细胞如的肿瘤细胞 肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线肿瘤早期发挥免疫效应，第一道防线 、巨噬细胞、巨噬细胞 加工递呈肿瘤抗原，激活加工递呈肿瘤抗原，激活T 活化活化M释放溶酶体酶、释放溶酶体酶、NO等等 活化活化M释放释放TNF、IL

11、-12、IFN-、CSFCSF等等 ADCC 、树突状细胞、树突状细胞(DCs) APC 很强的递呈抗原能力很强的递呈抗原能力 刺激未致敏细胞的活化增殖刺激未致敏细胞的活化增殖 IR-Mediated Tumour Elimination T NKT NK IFN NK NK DC LN CXC10-12 NK cells and other effectors recruited to site by chemokines, which also target tumour growth directly. T NKT NK DC IFN Innate IR recognises tumou

12、r cell establishment CTL NKT NK M IFN CTL CD4 CXC10-12 CTL CTL CD4 M M Tumour-specific T cells home to tumour site, along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells. 二、体液免疫应答二、体液免疫应答 补体依赖的细胞毒作用（补体依赖的细胞毒作用（ CDC ） 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 抗体的调理作用抗体的调理作用 Antitumor Effec

13、tor Mechanisms CTLNK cell Macrophage Humoral Mechanisms Tumor cell 第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 与肿瘤细胞有关的因素与肿瘤细胞有关的因素 与宿主有关的因素与宿主有关的因素 一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子

14、Escape from immunosurveillance Lack of Neo-antigens 抗原调变（抗原调变（antigenic modulationantigenic modulation） 宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤 细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易 被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击 一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或

15、被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 Escape from immunosurveillance Blocking antibody Escape from immunosurveillance Tumors shed their neo-antigens 一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类

16、分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 Escape from immunosurveillance Lack of class I MHC 一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 Escape fro

17、m immunosurveillance Lack of co-stimulatory molecules 一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素 肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 肿瘤细胞肿瘤细胞MHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 Escape from immunosurveillance Tumors secrete Immunosuppressive Molecules 二、与

18、宿主免疫系统有关的因素二、与宿主免疫系统有关的因素 机体免疫系统功能障碍机体免疫系统功能障碍 先天性免疫缺陷先天性免疫缺陷 后天获得性免疫功能低下者后天获得性免疫功能低下者 肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能 恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官 激活体内抑制性免疫细胞激活体内抑制性免疫细胞 血清肿瘤相关标志物；血清肿瘤相关标志物； 免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；免疫组织化学法辅助诊断肿瘤； 体内免疫成像诊断；体内免疫成像诊断； 评估肿瘤患者免疫功能状态。评估肿瘤患者免疫功能状态。 肿瘤的免疫学检检测内容肿瘤的免疫学检检测内容 第四节第四节 肿瘤免疫诊断

19、肿瘤免疫诊断 肿瘤标记物肿瘤标记物 (无形的肿瘤无形的肿瘤) Tumor mass 1g 10 1mg 106 1g 109 10-100g 1010-11 1kg 1012 临床可检测的肿瘤临床可检测的肿瘤 肿瘤增长肿瘤增长 Tumor cells Lead time 肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用化肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用化 学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某 一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质 。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿。这些物质必须在正常人中不存

20、在或者是在癌肿 患者中出现的水平显著高于正常人。患者中出现的水平显著高于正常人。 肿瘤标志物发展概况肿瘤标志物发展概况 1845 Bence-Jones 本周蛋白本周蛋白 1930 Zondek HCG 1959 Markert 同工酶同工酶 1963 Abelev AFP 1965 Gold 比较长期住院病人比较长期住院病人; 相关的慢性病人相关的慢性病人; 有恶性肿瘤家族病史有恶性肿瘤家族病史; 高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除。 月月 初始浓度高初始浓度高. 治疗响应，减少治疗响应，减少 缓解，低浓度缓解，低浓度 复发，浓度逐渐

21、增加复发，浓度逐渐增加. 化学治疗化学治疗 浓度浓度. 经治疗缓解的病人经治疗缓解的病人 第五节第五节 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗 主动免疫疗法主动免疫疗法 免疫导向疗法免疫导向疗法 过继免疫疗法过继免疫疗法 细胞因子疗法细胞因子疗法 基因疗法基因疗法 一、一、 主动免疫疗法主动免疫疗法 给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激 机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗机体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗 肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。 二、二、 免疫导向疗法免疫导向疗法 基因工程抗体治疗基因工程抗体治疗 Herceptin

22、（赫赛汀）：用于表皮生长因子受（赫赛汀）：用于表皮生长因子受 体体2（HER-2）阳性的乳腺癌）阳性的乳腺癌 Erbitux（西妥昔单抗）：表皮生长因子受体（西妥昔单抗）：表皮生长因子受体 (EGFR)阻止剂，用于转移性结直肠癌阻止剂，用于转移性结直肠癌 Rituxin：靶向：靶向CD20抗原，用于抗原，用于B淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗 二、二、 免疫导向疗法免疫导向疗法 将具有细胞毒作用的将具有细胞毒作用的杀伤因子杀伤因子与与单克隆抗体单克隆抗体 偶联制成偶联制成“生物导弹生物导弹”，利用单抗能特异性，利用单抗能特异性 结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子结合肿瘤抗原的特性将杀伤因子“导向导向”肿肿 瘤病

23、灶，杀伤肿瘤细胞。瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。 常用的杀伤因子：常用的杀伤因子： 放射性核素放射性核素 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 氨甲蝶呤氨甲蝶呤 阿霉素阿霉素 毒素毒素 蓖麻毒素蓖麻毒素 白喉毒素白喉毒素 绿脓杆菌外毒素绿脓杆菌外毒素 tumor prodrug drug toxin radioisotope Enzyme 三、三、 过继免疫疗法过继免疫疗法 将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细将自身或异体抗肿瘤效应细胞或其前体细 胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转胞在体外进行诱导、激活和扩增，然后转 输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力，输给肿瘤患者，提高患者抗肿瘤免疫力， 以达到治疗和预防复发的目

24、的以达到治疗和预防复发的目的 常见的免疫效应细胞有常见的免疫效应细胞有LAK、TIL、 CD3AK、CTL LAK（lymphokine activated killer） 用高浓度用高浓度IL-2激活来自患者自体或正常供者的激活来自患者自体或正常供者的 外周血单个核细胞外周血单个核细胞 TIL（tumor infiltrating lymphocytes） 从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细 胞，体外经胞，体外经IL-2诱导激活扩增诱导激活扩增 CD3AK（CD3 antibody activated killer） 抗抗CD3单抗辅以小剂量单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核激活外周血单个核 细胞细胞 CTL 用特异性多肽抗原体外诱导用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆克隆 四、细胞因子疗法四、细胞因子疗法 将某些细胞因子注射体内后，可调节、增强将某些细胞因子注射体内后，可调节