MSD糖尿病视网膜病变

1、1,糖尿病视网膜病变,20-74岁人群新诊断失明的最常见 的原因.,糖尿病20年出现视网膜病变,几乎所有的1型糖尿病,超过 60% 的2型糖尿病患者,2, 轻度NPDR, 中度 NPDR, 重度 NPDR, 增殖期视网膜病变 (PDR),糖尿病视网膜病变的自然病程,3, 糖尿病病程 WESDR 研究表明1型糖尿病患者5年后25%，15年 后80%出现视网膜病变1 新诊断的2型糖尿病患者在初诊时达 21%的患者有 不同程度的视网膜病变1 青春期 妊娠 缺乏适合的眼部检查,1American,Diabetes Association: Retinopathy in Diabetes (Positi

2、on Statement). Diabetes Care 27 (Suppl.1): S84-S87, 2004,糖尿病视网膜病变的危险因素,4,糖尿病视网膜病变的常规治疗,5,严格的血糖控制,EDIC研究结果长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p0.001）。但严重低血糖发生率增加3倍。,EDIC. JAMA 2002; 287:25639,- 62%,6,严格的血压控制, 威斯康星糖尿病视网膜病变流行病学研究, 1型糖尿病进展到增生型视网膜病变-高收缩压之间的联系, UKPDS, 比较了2型-后者在9年多里下降了47, 不依赖于是否将ACEI或受体阻

3、断剂作为第一用药选择, 适当的糖尿病人血压控制(ABCD)试验_5年后, 试验表明中重度血压控制对减少视网膜病变进展有重大意义 与是否选择ACEI或钙通道阻断剂作为主要降压药无关。,7,激光光凝术, 糖尿病视网膜病变研究(DRS), 用激光治疗一只眼睛而另一只眼未予 严重视力减退的危险性从35%下降至15 50，但也有很严重的副作用, ETDRS也是设计成与DRS类似的对照试验, 黄斑水肿, 视力减退的危险性下降60,目前，新型的阈值下激光光凝术,.,8,血糖控制现况,.,9,血糖控制不足是全球普遍存在的问题,.,10,血糖控制不足在中国和其他亚洲国家/地区也存在,欧洲 (CODE-2),美国

4、 (NHANES),拉丁美洲 (DEAL),加拿大 (DRIVE),Braga M,et al. Presented at ADA 68th Scientific Sessions; 2008: Abstract 1212-P. Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica 2007;22:1220. Saydah SH, et al. JAMA 2004;291:335342. Liebl A, et al. Diabetologia 2002;45:S23S28.,当前的治疗方法往往不能实现血糖达标,摘自2009年全国糖尿病控制状况调查报告

5、。中国医学会糖尿病分会/xwzx.jsp,全国417家医院的143123名2型糖尿病患者,2009年-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行了全球最大规模的糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况抽样调查,我国2型糖尿病血糖控制情况同样不容乐观,.,13,低血糖也是一个普遍的问题,202/484,808/2257,135/338,179/609,177/531,115/295,传统治疗随治疗强化低血糖风险明显增加,每年1 次低血糖事件的患者比例（）,0.8%,1.7%,7.9%,21.2%,32.6%,对所有的治疗，不同组间相比， p0.0001,Wright

6、 et al. J Diabetes Complicat 2006;20:395401 (UKPDS 73),Met,单独饮食治疗,Met,SU,仅基础 胰岛素治疗,基础餐时 胰岛素治疗,中国糖尿病控制面临的挑战,高 患病率,低 达标率,低血糖是血糖达标的重要障碍,UKPDS (2型糖尿病),DCCT (1型糖尿病),1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,.,17,2型糖尿病低血糖的危害,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物

7、有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 即使是无症状的低血糖也对患者有危害4 老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高5,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J D

8、iabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,18,无症状性低血糖可能被漏报,在连续血糖监控的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1 其他研究者也有类似发现2,3,1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Di

9、abetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.,0,25,50,75,100,所有糖尿病患者,1型糖尿病 患者,患者比例, %,2型糖尿病 患者,55.7,62.5,46.6,发生1次未识别的低血糖事件

10、的患者, %,n=70,n=40,n=30,.,19,严重低血糖的影响和并发症,血糖水平,1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.,.,20,严重并持续的低血糖增加发病率和死亡率,葡萄糖对大脑的代谢功能至关重要1 由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖代谢循环提供能量1 当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命

11、性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4 致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.5,1. Cryer PE et al. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305. 4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473. 5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1

12、997;157:16811686.,.,21,患者对低血糖风险的担心:2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究,15,549名糖尿病患者接受调查 96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病 结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在担心发生低血糖,Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514.,.,22,2型糖尿病患者低血糖事件随HbA1c水平下降增高,Reproduced with permission of Elsevier, Inc., from Wright et al. J Diabetes Complications. 2006;20:39

13、5401; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,.,23,低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的障碍之一,低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍 对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍 一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加,Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.,.,24,指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常,美国糖尿病协会(2008) 流行病学研究显示，HbA

14、1c从7%降到正常范围将使患者获益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明显的低血糖发生a,aFor those with a history of severe hypoglycemia, limited life expectancy, advanced microvascular or macrovascular complications, extensive comorbid conditions or long-standing diabetes in whom the general goal is difficult

15、 to attain, less stringent HbA1c goals should be considered. Specific goals for people with these conditions should be determined by an individuals health care team.2,3,1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192. 3. Joint statement from ACC,

16、ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.,.,25,指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常,国际糖尿病联盟(2005) 生活方式和教育咨询方面的支持，以及滴定治疗可以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5% (可行并期望的), 或更低水平 有时提高胰岛素或磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病的患者 选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包

17、括肾损害,IDF 2005 Clinical Guidelines Task Force. /home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008.,.,26,不同类别口服降糖药物的作用14,1. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483. 2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303.

18、3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100.,Hepatic glucoseoverproduction,Impaired insulin secretion,Glucose level,Glucose absorption,Insulinresistance,.,27,临床常见的OAD/非胰岛素类资料,Ref: 2010 CDS Guideline (Draft),.,28,二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物：汇总后的低血糖风险,Bolen

19、et al. Ann Intern Med 2007;147:386,.,29,DPP-4 抑制剂耐受性良好,临床研究数据的安全性汇总分析,西格列汀:,19项大型2和3期临床实验,5 429例患者服用西格列汀 (100 mg/d) 最长2年 4 817非暴露患者,Williams-Herman et al; BMC Endocr Disord 2010,Vildagliptin:,38项大型2和3期临床实验,6 116例患者服用维格列汀 (50 mg bid) 最长2年 6 210非暴露患者,Schweizer et al; Vasc Health Risk Manag 2011,Saxagl

20、iptin:,3项3期临床实验,630例患者服用沙格列汀 (5 mg/d) 最长4年 630非暴露患者,Allen et al; ADA 2011, poster 1087-P,Linagliptin:,8项3期临床实验,2 523例服用利格列汀 (5 mg/d) 24周 1 049非暴露患者,Schernthaner et al; Diabetes Obes Metab 2012,无证据显示DPP-4抑制剂对比安慰剂或对照药造成发生不良事件或严重不良事件的风险增加,.,30,HbA1c (% ),HbA1c (% ),HbA1c (% ),HbA1c (%),Seck et al, Int

21、J Clin Pract 2010 Gke et al, Int J Clin Pract 2010,加用于二甲双胍时， DPP-4抑制剂与磺脲类 药物相当,6.2 5.8,7.8 7.4 7.0 6.6,0,格列吡嗪 (up to 20 mg/d; mean 9.5 mg/d) 西格列汀 (100 mg/day) 12 24 38 52 60 78 周,91,104,6.50,7.25 7.00 6.75,7.50,7.75,BL,6,12,18,24 周,30,39,52,格列吡嗪 (up to max 20 mg/d; mean 15 mg/d) 沙格列汀 (5 mg qd),6.4 6

22、.0,8.0 7.6 7.2 6.8,0,格列美脲 (up to 6 mg/d; mean 2.1 mg/d) 西格列汀 (100 mg/d) 6 12 18 周,24,30,8.75,8.50,8.25 8.00 7.75 7.50,7.25,-4 0 4,12 16,24,32,40,52,周,格列齐特 (up to max 320 mg/d; mean 230 mg/d) 维格列汀 (50 mg bid),Arechavaleta et al, Diabetes Obes Metab 2011 Filozof Diabetic Med 2010,.,31,胰岛素 (U/ml),胰岛素 (

23、U/ml),胰岛素 (U/ml),0 mM,2.2 mM,5.0 mM,葡萄糖浓度:,250 200 150 100 50,0,4,20 40,60,时间 (分),格列齐特,250 200 150 100 50,0,4,20 40,60,时间 (分),氯磺丁脲,250 200 150 100 50,0,4,20 40,60,时间 (分),格列笨脲 (= glyburide),磺脲类药物在无葡萄糖状态下刺激灌注 大鼠胰腺分泌胰岛素,Modified from Gregorio et al; Diabetes Res Clin Pract, 1992,药物注入达到治疗浓度 氯磺丁脲: 50 mg/

24、l,格列笨脲: 50 g/l 格列齐特: 2.5 mg/l,.,32,胰高糖素 (pmol/l),胰岛素分泌 (pmol/kg/min),安慰剂 GLP-1 (1.2 pmol/kg/min),6 5,4,3,2,1 0,0,60,120,180 240 300 360,时间 (分) Nauck et al; J Clin Endocrinol Metab, 2002,4.3,3.7,3.0,2.3,血糖 (mmol/l),*,*,*,*,*,30 25,20,15,10,5 0,0,60,120,180 240 300 360,4.3,3.7,3.0,2.3,血糖 (mmol/l),*,时间 (分) 经DPP-4抑制剂治疗的患者报道相 似的结果 (vildagl