新型喹诺酮类化合物的设计、合成及生物活性研究

1、新型喹诺酮类化合物的设计、合成及生物活性研究经过 50 余年的发展 , 喹诺酮业已成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而 , 随着这类药物的广泛使用甚至滥用 , 细菌耐药性逐年增加 , 已成为世界范围的棘手问题。因此 , 开发更具特点的优秀喹诺酮类抗菌药势在必行。已有的构 - 效关系表明 , 喹诺酮的 C-7 位取代基对抗菌谱、抗菌活性和药动学性质等均有较大影响 , 故对 C-7 位的结构修饰一直是该领域最主要的研究方向 , 其取得的成果最多。近年新上市的优秀氟喹诺酮类抗菌药均是对 C-7 位取代基化学改造的结果。 进一步研究表明 , 向喹诺

2、酮的 C-7 位引入大取代基并不会影响此类化合物的渗透性。显然 , 利用杂合的策略向喹诺酮的 C-7 位引入其它药效团可能会进一步提高此类化合物的抗菌活性、 降低耐药性发生的几率。 基于此 ,研究人员将多个药效团嵌入至喹诺酮的C-7 位, 并评价了它们的各种生物活性 , 获得了活性更高的候选物。较早期的某些氟喹诺酮类抗菌药作为二线抗结核药物在治疗耐多药结核病中发挥着重要作用。研究表明 , 适当改善氟喹诺酮的亲脂性（渗透性）有利于克服分枝杆菌胞壁表面脂质和分枝菌酸所形成的转运屏障而增强其抗结核活性且8-甲氧基氟喹诺酮的抗菌活性明显优于相应的 8- 氢类似物 ; 另外 , 向环丙基上引入手性氟原子

3、 , 不仅可提高抗菌活性 , 而且可降低此类药物的脂溶性 , 进而降低中枢系统神经毒性。 因而 , 氟原子的引入进一步降低了此类化合物对哺乳动物拓扑异构酶 II 的抑制作用 , 极大地降低了对人体细胞的毒性。 本课题组近年来已展开对氟喹诺酮类抗菌药的结构修饰 , 并筛选出若干具有深入研究价值的候选物。作为对这一设计思想的进一步延伸 , 本论文对 3 个 8- 甲氧基氟喹诺酮（加替沙星、莫西沙星、 8- 甲氧基环丙沙星）和 1 个含 2- 氟环丙基团的 2- 氟环丙沙星（ 2-FCPFX）进行改造 , 通过不同的连接子向其 7- 位仲胺氮原子上引入取代靛红 / 腙/1,2,4- 三氮唑硫酮等药效

4、团 , 设计合成了 3 个系列含有取代靛红 / 腙/1,2,4- 三氮唑硫酮的 8- 甲氧基氟喹诺酮衍生物和 1 个系列含 2- 氟环丙基团的氟喹诺酮2- 氟环丙沙星（ 2-FCPFX）-1,2,4-三氮唑 -5 （4H）- 硫酮的杂合体 , 并初步评价它们的体外抗分枝杆菌活性和 / 或抗菌活性 , 获得了抗结核和 / 或抗菌活性更强的新氟喹诺酮类化合物 , 为进一步的深入评价提供了更多候选化合物。本论文研究工作分别以下面四个系列展开 :1. 基于加替沙星、靛红和 1,2,3- 三氮唑具有潜在抗结核活性的事实 , 本系列设计合成了以次乙基-1,2,3- 三氮唑 - 次甲基为连接子的新型取代靛红

5、 -1,2,3- 三氮唑 - 加替沙星杂合体 , 并初步评价它们的体外抗分枝杆菌活性和细胞毒性。结果显示 , 加替沙星杂合体I-11 和 I-16 对 MTBH37Rv和 MDR-TB的活性是母药加替沙星的8 和 4 倍, 此类杂合体细胞毒性高于相应的母药。降低此类杂合体的毒性将是未来研究的重点, 值得进一步研究。 2. 基于莫西沙星的抗结核活性更高, 且连接子对靛红 - 喹诺酮杂合体的抗结核活性息息相关的事实, 本系列设计合成了以次乙基-1,2,3-三氮唑 - 次甲基为连接子和以柔性更强的次丙基 -1,2,3- 三氮唑 - 次甲基为连接子的靛红 -1,2,3- 三氮唑 - 莫西沙星杂合体 ,

6、 并初步评价它们的体外抗分枝杆菌活性和细胞毒性。结果显示 , 以次乙基 -1,2,3- 三氮唑 -次甲基为连接子的靛红-1,2,3-三氮唑 - 莫西沙星杂合体的活性普遍优于相应的以柔性更强的次丙基-1,2,3-三氮唑 - 次甲基为连接子的杂合体。值得一提的是, 杂合体 II-3对 MTB H37Rv和 MDR-TB的活性是母药莫西沙星和一线抗TB药物的异烟肼和利福平的2>2,048倍。该化合物值得进一步深入研究。3. 腙和唑具有潜在的抗菌和抗结核活性, 且对于 N-1 位环丙基的喹诺酮而言 ,C-8 位甲氧基喹诺酮的抗结核活性明显优于相应的 8- 氢类似物。基于此 , 本系列设计合成了

7、8- 甲氧基环丙沙星 - 腙/ 咪唑 / 三氮唑杂合体, 并评价它们的体外抗菌和抗结核活性。 结果显示 , 所有杂合体均显示出潜在的抗菌和抗结核活性。其中 ,8- 甲氧基环丙沙星 - 腙杂合体III-3和 III-11及 8- 甲氧基环丙沙星 - 酰腙杂合体III-1216的活性优于抗结核活性最强的氟喹诺酮莫西沙星和一线抗结核药物异烟肼。 大多数杂合体对所试验的革兰阳性菌如MSSA、MSSE、MRSA及粪肠球菌和革兰阴性菌的活性与对照药环丙沙星和左氧氟沙星相当。活性最强的杂合体III-16对嗜麦芽寡养单胞菌的 MIC的活性是对照药环丙沙星和左氧氟沙星的8 和 2 倍, 值得关注。 4.1,2,

8、4-三氮唑硫酮 - 喹诺酮杂合体具有良好抗菌包括耐药菌活性 , 且构效关系显示此类杂合体 C-3 和 N-4 位取代基对活性影响显著。基于此 , 本系列设计合成了 C-3 和 N-4 位含有各种取代基的 1,2,4- 三氮唑硫酮 -2- 氟环丙沙星（ 2-FCPFX）杂合体 , 并初步评价了它们的体外抗革兰阳性菌和阴性菌活性。结果显示 , 所有的杂合体均具有良好的抗菌活性。其中 , 代表物 IV-16 对绝大多数所测革兰阳性菌和阴性菌的 MIC为 0.056.47 M,总体上与对照药左氧氟沙星和环丙沙星相当 , 略优于 2- 氟环丙沙星（ 2-FCPFX）和 8- 甲氧基环丙沙星 , 明显优于万古霉素。 显然 , 该杂合体具有进一步研究的潜力。总之 , 通过以上研究工作共合成了 249 个化合物 , 其中未见文献报道的化合物 126 个（包括 88 个目标物