二甲双胍临床研究总结

1、二甲双胍 临床研究总结,二甲双胍的历史,由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸,二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面,二甲双胍代表性的临床研究,新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究 方案完成时间 1976 招募受试者时间 1977-1991 研究结束 时间 Sept. 1997 参与的临床试验基地数 23 纳入的2型糖尿病患者数 5102 随访时间（患者 年） 53,000 研究赞助金额23 million,UKPDS : UK Prospective Diabetes Study 研究背景,UKPDS-1,UKPDS之血糖控制研究 研究背景,探

2、索 2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发症的发生 以下治疗方案各自的优势和劣势 第一代或第二代磺脲类降糖药 胰岛素 二甲双胍,UKPDS-2,UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 英国23个中心，导入期3个月，入选4209名患者 入组条件 FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者 排除标准 酮尿3mmol/L 明显肾功能减退(血清Cr175mol/L) 1年内发生过心梗或1次以上主要心血管事件 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 需要用激光治疗视网膜病变 不适合胰岛素治疗,英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)研究设计,Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352,

3、854-865,UKPDS-3,UKPDS 研究结果（血糖变化,UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图,研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果,Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865,UKPDS-4,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究 发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One,中国研究-1,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究背景,研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者具有相同的疗效 研究中血糖控制目标为126mg/dl（7mmol/L) 统计方法：非劣效性检验,中国研究-2,中国新诊断2型糖尿病患

4、者中的研究研究设计,筛查 阶段,333 例 新诊断2型 糖尿病患者,肥胖 BMI28kg/m2 n=111,超重 24kg/mBMI28kg/m2 n=111,正常 18.5kg/mBMI24kg/m2 n=111,1,0,1,2,4,8,12,16(周,500mg,1000mg,1500mg,2000mg,Screening,1,2,3,4,5,随访,二甲双胍缓释,治疗阶段,不设盲 3个平行试验组 多中心,疗效的主要终点指标,治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化,中国研究-3,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计,全国15个中心参与,中国研究-4,中国新诊断2型

5、糖尿病患者中的研究研究设计,全国15个中心参与,中国研究-5,中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8,平均日剂量(mg)(SD,16周时HbA1c平均值(,6.66,6.65,6.48,6.58,1405.0(400.5,1421.7(337.1,1446.5(386.6,77.5,81.1,75.0,：达标率,中国研究-6,二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 日本研究,Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83,日本研究-1,日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的

6、长期血糖控制效果 研究背景及研究设计,Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83,日本研究-2,日本2型糖尿病患者中进行的研究研究设计,Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83,1371例2型糖尿病患者 (2008.42009.3,395例接受二甲双胍治疗,排除182例，其中 129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊 30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍 23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详,最终纳入213例患

7、者， 均连续应用二甲双胍1年以上,108例体重正常患者 (BMI25kg/m2,105例超重、肥胖患者 (BMI 25kg/m2,观察期间治疗方案的变化,3例停用二甲双胍 3例加用胰岛素 43例加用二甲双胍以外的口服降糖药 48例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降糖药 1例停用胰岛素,3例停用二甲双胍 6例加用胰岛素 31例加用二甲双胍以外的口服降糖药 50例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降糖药 5例停用胰岛素,日本研究-3,日本2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重,治疗时间(月,P 0.05, * P 0.01(与开始二甲

8、双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比,1.2,1. 1,0.9,0.9,0.8,1. 0,HbA1c(,Body mass index, BMI(kg/m2,2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况,治疗时间(月,BMI 25 kg/m2,BMI 25 kg/m2,BMI 25 kg/m2,BMI 25 kg/m2,Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83,日本研究-4,Garber剂量效应研究,Garber剂量效应研究-1,二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应

9、,最大降糖效果出现于2000mg/d,二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系,二甲双胍与FPG的剂量-效应关系,Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491,二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究,Garber剂量效应研究 研究结果,Garber剂量效应研究-2,二甲双胍代表性的临床研究,the Comparative Outcomes Study of Met

10、formin Intervention versus Conventional (COSMIC) Approach 二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究,二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性,COSMIC 研究,Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43,COSMIC-1,COSMIC 研究研究背景及研究设计,Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43,COSM

11、IC-2,COSMIC 研究研究设计,Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43,COSMIC-3,COSMIC 研究研究结果二甲双胍严重不良事件发生率与其他方案无差异,COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异,全因死亡率,所有患者,年龄65岁的患者,年龄 65岁的患者,乳酸酸中毒相关死亡率,所有患者,全因住院率,所有患者,年龄65岁的患者,年龄 65岁的患者,乳酸酸中毒相关住院率,所有患者,其它代谢性疾病相关的住院率,所有患者,二甲双胍,其它降糖药,Cryer DR, et al

12、. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43,COSMIC-4,二甲双胍应用于2型糖尿病患者时 致死和非致死性乳酸酸中毒发生风险的荟萃分析,Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967,乳酸酸中毒 荟萃分析-1,荟萃分析研究背景及研究设计,Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967,乳酸酸中毒 荟萃分析-2,荟萃分析研究结果,Salpeter SR,

13、et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967,乳酸酸中毒 荟萃分析-3,二甲双胍 VS 非二甲双胍 血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异,荟萃分析研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险,研究,非二甲双胍组,血清乳酸水平 自基线的变化Mean(SD,血清乳酸水平 自基线的变化Mean(SD,病例数 N,病例数 N,权重,二甲双胍组,血清乳酸水平自基线变化的比较： =Mean二甲双胍组Mean非二甲双胍组，mmol/L,变化值的差值,变化值的差值,二甲双胍组 血清乳酸水平升高较少,非二甲双胍组 血清乳酸水平升高较少

14、,Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967,乳酸酸中毒 荟萃分析-4,研究结论 目前尚无研究证据表明二甲双胍较其它降糖药物治疗可增加乳酸酸中毒风险或增加血清乳酸水平,荟萃分析研究结果 长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险,Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967,乳酸酸中毒 荟萃分析-5,二甲双胍代表性的临床研究,UKPDS 34：二甲双胍强化降糖 对超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患

15、者并发症的影响,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65,UKPDS 34-1,UKPDS 34研究设计,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65,23个中心的4,209例患者符合入选标准，可被随机分配至传统饮食治疗组或强化血糖控制治疗组,15个中心的体重正常患者和 8个中心的所有患者 共计2,505例,15个中心的1,704例 超重、肥胖患者

16、随机分配至以下三组,411例随机分配至 传统单纯饮食治疗组,342例随机分配至 二甲双胍强化血糖控制治疗组,951例随机分配至 磺脲类/胰岛素强化血糖控制治疗组,265例随机分配至 氯磺苯脲治疗组,277例随机分配至 格列本脲治疗组,409例随机分配至 胰岛素治疗组,UKPDS 34-2,UKPDS 34研究结果,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12; 352(9131): 854-65,二甲双胍较单纯饮食控制、磺脲类/胰岛素更具心血管保护作用,UKPDS 34-3,UKPDS 10年随访研究,Holm

17、an RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89,10年随访研究-1,UKPDS 10年随访研究研究设计,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89,UKPDS,10年随访,10年随访研究-2,UKPDS 10年随访研究研究结果 长期使用二甲双胍，具有心血管保护的延续效应,UKPDS试验结束后继续随访10年：各临床终点事件发生风险的相对下降幅度,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89,

18、10年随访研究-3,研究目的：探索危险因素对动脉粥样硬化相关的血管事件发生率的影响 纳入病例特征：动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化形成高危风险的患者 研究设计：国际性、前瞻性、观察性研究 研究观察时间点：基线、1年、2年、3年、4年,The REACH Registry研究背景及研究设计,The REduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry,Bhatt DL et al. JAMA 2006; 295(2): 180-189,REACH-1,The REACH Registry 研究设计,Bhatt DL

19、et al. JAMA 2006; 295(2): 180-189,纳入跨越全球6大区域44个国家的68,000例动脉粥样硬化疾病患者,REACH-2,The REACH Registry研究设计 依据医生是否处方二甲双胍，将糖尿病患者分为两组,Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22; 170(21): 1892-9,REACH-3,The REACH Registry研究结果二甲双胍治疗2年，全因死亡相对风险下降24,经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后,9.83 (8.4011.23,6.33 (5.247.41,P0.001,累

20、积死亡率(,24,HR*：0.76(0.650.89,其它降糖药治疗组(n=12156） 二甲双胍治疗组(n=7397,随访时间(月,二甲双胍与较低的全因死亡率相关，HR, 0.76; 95% CI, 0.65-0.89; P0.001 二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P=0.02,Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22; 170(21): 1892-9,REACH-4,研究设计：前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心临床研究 研究观察时间点：基线、16周、226周(4.3年) 纳入病例

21、特征：正在接受胰岛素（联合或未联合二甲双胍）的2型糖尿病患者 研究目的：探索2型糖尿病患者应用胰岛素+二甲双胍较单独应用胰岛素在血糖控制相当的条件下，是否仍然会有更低的心血管疾病风险,HOME 研究研究背景及研究设计 Hyperinsulinemia: the Outcome of its Metabolic Effects,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25,HOME-1,HOME STUDY研究设计,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 6

22、16-25,胰岛素治疗,安慰剂 或盐酸二甲双胍片剂，850 mg,入组,随机化,中期分析,导入期,短期治疗阶段,长期治疗阶段,12周,16周,4年,HOME-2,HOME 研究研究结果 胰岛素+二甲双胍 VS 胰岛素+安慰剂治疗4.3年，大血管事件相对风险降低40,无终点事件发生患者比率(,50,60,70,80,90,100,治疗时间（年,1,2,3,4,5,主要终点事件,次要终点事件： 大血管事件,HR:0.61(0.40-0.94) P=0.02,HR:0.92 ( 0.72-1.18) P=0.33,加二甲双胍组,加安慰剂组,用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件,390例胰

23、岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当,Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009 Mar 23; 169(6): 616-25,HOME-3,格华止代表性的临床研究,糖尿病预防研究（DPP）研究背景DPP (Diabetes Prevention Program,糖尿病预防领域的里程碑研究 第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的NIDDK(美国糖尿病、消化和肾病研究院) 独立资助和发起 全美27

24、个中心参与，筛选了158177例病人 旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发生 一项前瞻性、随机、安慰剂对照、三臂的多中心研究，比较二甲双胍、安慰剂和强化生活方式干预对IGT进展的影响,Knowler WC , et al. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403,DPP-1,DPP研究设计（临床入选标准,入选标准 年龄 2585岁（平均51岁） 体重指数34 kg/m2(亚裔22 kg/m2) 餐后2小时血糖水平 7.8 - 11.1 mmol/L) 空腹血糖水平 5.3 - 7.0 mmol/L,Knowler WC , et al.

25、 N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403,DPP-2,DPP研究设计,第一 阶段,Diabetes Prevention Program Research Group. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702):1677-86,对158,183例候选研究对象进行筛查,30,996例研究对象进行了OGTT试验 30,383例研究对象完成了OGTT试验 17,893例研究对象的试验数据被送至中心实验室 （其它研究对象的试验数据在当地实验室获取,根据OGTT试验结果筛选出7,525例研究对象,4,720例研究对象被纳入为期3周的临床试验导入期

26、,642例研究对象未完成导入期,4,078例研究对象完成导入期,259例研究对象不符合入选标准或 自愿退出临床试验,3,819例研究对象被随机分组,纳入该研究报告,1,082例研究对象被分配至安慰剂组,1,073例研究对象被分配至二甲双胍组,1,079例研究对象被分配至强化改善生活方式组,DPP 第1年观察1,029例 第2年观察1,015例 第3年 观察975例,DPP 第1年观察1,018例 第2年观察1,006例 第3年 观察967例,DPP 第1年观察1,027例 第2年观察1,002例 第3年 观察972例,DPP-3,Placebo,第二阶段 洗脱期,第三阶段 试验方案调整,Dia

27、betes Prevention Program Research Group. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702):1677-86,DPP 第1年观察1,029例 第2年观察1,015例 第3年 观察975例,DPP 第1年观察1,018例 第2年观察1,006例 第3年 观察967例,第一 阶段,DPP 第1年观察1,027例 第2年观察1,002例 第3年 观察972例,洗脱期 n =1,066,洗脱期 n =1,057,洗脱期 n =1,059,DPPOS 1,049例符合纳入标准 最终纳入924例 第1年观察888例 第2年观察858例 第3年 观察838例 第4年 观察827例 第5年 观察844例 第6年 观察746例,DPPOS 1,055例符合纳入标准 最终纳入932例 第1年观察886例 第2年观察874例 第3年 观察846例 第4年 观察832例 第5年 观察848例 第6年 观察757例,DPP