诊断性问题的循证实践

1、2021年2月11日,遵义医学院循证医学中心,1,诊断性问题的循证实践,肖 政 遵义医学院循证医学中心 2013年3月,2,2021年2月11日,第一节 诊断试验概述 第二节 提出需要解决的临床问题 第三节 检索相关研究证据 第四节 诊断性研究证据的评价和应用,学 习 提 纲,3,2021年2月11日,学习目的,1.掌握如何评价和应用诊断性研究证据回答有关疾病诊断的问题； 2.熟悉诊断试验真实性、临床重要性与适用性评价原则； 3.熟悉诊断试验证据分级标准,4,2021年2月11日,诊断过程,诊断要求】 1）患者病史和体格检查等临床资料 2）诊断技术：实验室检查、影像诊断技术 3）诊断标准：临床

2、专家制订各种公认诊断标准进行诊断和鉴别诊断， 【诊断目标】明确是否患病?患何种疾病,5,2021年2月11日,疾病诊断挑战,1、疾病谱演变诊断难度系数增加 2、新型技术应用诊断如何选择？ 3、大量现代诊断技术条件下如何审视传统症状与体征诊断价值？ 4、诊断方法选择标准的变化：由诊断精确性，灵敏度转向对疾病预后影响及诊断花费。 5、复杂条件下如何开展临床诊断,6,2021年2月11日,诊断性研究,二次研究与原始研究 研究目的：明确各种诊断方法,诊断某种疾病准确性、安全性、适用性和经济性，合理选择诊断方法，正确解释诊断试验结果临床应用价值，减少漏诊和误诊，提高疾病诊断水平，促进疾病有效治疗,7,2

3、021年2月11日,第一节 诊断试验概述,8,2021年2月11日,一、诊断试验概念,诊断试验(diagnostic test)是用于诊断疾病试验和方法， 从病史、体格检查获得临床资料，如高血压家族史、心绞痛特点、心脏杂音及杵状指等； 实验室检查：包括各种指标的检测如生化、血常规、骨髓、细菌学检查等； 影像诊断技术：x线片、超声检查、CT、磁共振成像(MRI)、放射性核素检查、纤维内镜、电镜等； 各种诊断标准：由同行专家制订并获得公认，包括SARS临床诊断标准、诊断急性风湿热Jones标准、诊断系统红斑狼疮ARA标准等,9,2021年2月11日,二、诊断性研究方法,一)诊断性研究设计要点 【合

4、理选择诊断试验】 需要明确诊断试验特征、属性和适用范围。 【严格的诊断研究要求】需要选择合适研究对象，将诊断试验与金标准进行盲法、独立和同步比较。 【目标】提供真实、可靠的证据,10,2021年2月11日,1、正确确定诊断试验的金标准,金标准(gold standard)或标准诊断(reference standard)】是迄今公认诊断某种疾病最准确和最可靠的方法。 【主要标准】:外科手术发现 病理学诊断(组织活检和尸体解剖) 影像学诊断 临床医学专家共同制订的诊断标准(如诊断风湿热的Jones标准)和长期临床随访等,11,2021年2月11日,注意事项,1、金标准不一定是诊断某种疾病的最好方

5、法，需综合考虑诊断试验安全性、经济性和复杂性等 如冠状动脉造影是当前诊断缺血性心脏病最好的方法，但其有创、操作复杂且费用较昂贵。 2、诊断性研究根据金标准确定疾病是否存在，因此正确确定金标准十分重要。 如金标准不能准确区分是否有病，可能造成疾病分类偏倚(disease classification bias)，影响诊断试验真实性,12,2021年2月11日,2合理选择研究对象,诊断试验临床价值】 能否区分容易混淆的疾病或疾病严重程度 【对象选择】纳入所有可能与所检测疾病混淆的研究对象及其各种类型和不同时期，包括典型和非典型病例，轻型和重型病例，有或无发症病例，病程早、中、晚期病例及可能引起阳性

6、结果或容易与靶疾病混淆的其他疾病病例。 【选择理由】有广泛代表性，有利于各型靶疾病的诊断，且有利于鉴别诊断，因此，一般不宜纳入完全无病的正常人,13,2021年2月11日,3盲法、独立和同步比较诊断试验和金标准结果,盲法评价诊断试验结果】 【评价要求】判断诊断试验结果者不能预先知道金标准划分研究对象的结果，反之亦然。 【实例】 知道超声心动图结果后，原来未听到的心脏瓣膜杂音就很容易听到了 知道CT扫描结果，则原来胸片上未发现的肺部肿块也很容易被发现。 【无盲法结局】诊断试验与金标准未进行盲法比较时，多数情况下可夸大诊断试验准确性，特别是结果需要主观判断时容易发生评估偏倚(review bias

7、,14,2021年2月11日,常见偏移,1、掺合偏倚(incorporation bias)：某些情况下，金标准建立在一系列试验和相关临床资料基础上。此时金标准不能包括新诊断试验，否则可增加两者的一致性，夸大诊断准确性，造成掺合偏倚(incorporation bias)。 2、核实偏倚(verificationbias)：若当新诊断试验结果影响金标准使用时，如诊断试验结果为阳性时就进行金标准检查；结果为阴性时患者拒绝进行金标准检查，则可导致核实偏倚(verification bias,15,2021年2月11日,3、差异核实偏倚(differential verification bias)

8、：无论诊断性试验结果是阴性或阳性，所有病例都应接受相同诊断疾病金标准核实，否则会造成差异核实偏倚(differential verification bias)。此类偏倚特别容易出现在采用不同金标准从不同角度划分疾病情况，如采用组织病理学和采用自然病史诊断阑尾炎。 【同步检查】诊断试验和金标准检查应同步进行，对急性、自限性疾病尤为重要，因为疾病过程的不同阶段其病理形态和生理生化特征不相同,16,2021年2月11日,4列出四格表，计算诊断试验相关指标,将金标准划分病例组和对照组及由诊断试验测试所有研究对象获得的阳性、阴性结果列成四格表，计算诊断试验准确性指标,17,2021年2月11日,二)诊

9、断试验设计方案,基本设计方案】 诊断性队列研究设计(diagnostic cohort design)：即连续纳入所有怀疑患有某种疾病患者，同步进行金标准和诊断试验检查，再盲法评估两者结果,18,2021年2月11日,诊断性病例对照研究(diagnostic casecontrol design)：选择一组肯定患有某种疾病的患者(病例组)，一组肯定不患有某种疾病的对象(对照组，可为患其他疾病患者或正常人)，将两组患者均进行诊断试验，根据结果评估诊断试验的准确性,19,2021年2月11日,研究设计优缺点】两种设计方案纳入研究对象的方式不同，导致研究结果受偏倚影响程度明显不同,诊断性队列研究】：

10、设计保证纳入的研究对象与临床实践的具体情况相似，且每名可疑患者均进行金标准检查，能较好避免选择性偏倚或部分核实偏倚(partial verification bias)； 【诊断性病例对照研究】：选择研究对象时已明确患者是否患有某种疾病，不能保证纳入各种类型患者或与要诊断的疾病易混淆的疾病患者，不能保证每名纳入研究对象均进行金标准检测，特别是对照组研究对象，造成疾病诊断不准确，容易发生选择性偏倚或部分核实偏倚,20,2021年2月11日,三、诊断性研究证据分级,由于研究设计、研究对象选择、金标准确定、结果评估等方面的差异，诊断性研究结果真实性也存在差别。 2001年英国牛津循证医学中心将证据分

11、级与推荐级别相结合，提出一套证据分级方法，可用于预防、诊断、治疗、预后和危险因素等领域研究证据(表92,21,2021年2月11日,22,2021年2月11日,第二节 提出需要解决的临床问题,临床实践中借助各种诊断技术和方法明确患者是否患病及患何种疾病十分关键。 患者常常会问，为什么要作此检查?该检查对诊断疾病有多大价值? 为避免盲目选择和应用，需要明确诊断技术和方法诊断某种疾病的准确性、安全性、适用性和经济性，如CT对阑尾炎、血清铁蛋白对缺铁性贫血诊断价值等,23,2021年2月11日,临床病案,一孕25周出生的早产儿，出生后30天在其胸骨左缘第2肋间闻及连续杂音，脉搏增强。 医生临床诊断为

12、“动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）”并已给予吲哚美辛（消炎痛）治疗PDA一个疗程。 婴儿非常虚弱且依赖呼吸机辅助呼吸，不便搬动作超声心动图检查以确诊患儿是否有PDA。 那么，此时能否根据体格检查结果（体征）诊断患儿的PDA呢,24,2021年2月11日,一、提出临床问题,背景问知识】 动脉导管未闭是早产儿最常见先天性心脏病，若未及时诊断与处理，常可诱发或促进充血性心力衰竭、慢性肺疾病、颅内出血和坏死性小肠结肠炎(NEC)等的发生发展。 足月儿50在生后24h内，90在48h内，几乎100在72h内动脉导管(DA)关闭，在生后13个月常达到完全解剖上关闭。

13、 但若胎龄29周，PDA发生率在024h为80，2448h为40，4872h为7。 早产儿一旦确诊为持续性PDA，建议尽早治疗。 药物(吲哚美辛等)和手术(PDA结扎)治疗PDA安全、有效。 因此，应尽早确诊，减少并发症发生,25,2021年2月11日,1）超声心动图诊断PDA最敏感准确，临床体征较迟发生，但对判断与PDA有关的远期疾病发生关系更密切。 2）常见临床体征包括连续性杂音、心前区搏动增强、水冲脉、脉压增大或存在进行机械通气的指征。体征不同诊断意义也不同。作为标准诊断方法的超声心动图虽然准确，但耗时且较昂贵。 【诊断问题的关键点】如果临床体征能作为筛查手段，将有助于早期诊断和治疗。尽

14、管临床体征广泛用于PDA的初步诊断，其准确度到底如何呢? 能否有助于诊断上述早产儿的PDA呢? 对依赖呼吸机辅助呼吸的极低体重(体重1000g)早产儿，临床体征诊断PDA的准确性如何,26,2021年2月11日,二、构建临床问题,按照PICO原则 P：依赖呼吸机辅助呼吸的极低体重早产儿 I：临床体征 C：超声心动图(金标准)。 O：诊断动脉导管未闭,27,2021年2月11日,第三节 检索相关研究证据,检索思路】证据整合系统(Systems)；证据摘要(Synopses)；系统评价(Syntheses)；原始研究(Studies,28,2021年2月11日,一、选择数据库,目前尚无专门针对诊断

15、试验证据数据库，只能通过综合性数据库检索诊断试验证据,29,2021年2月11日,一)首先检索经过评估或筛选的循证医学信息资源(二次文献数据库,Best Evidence (Evidence-based Medicine and ACPJournal Club) Cochrane Library：Cochrane系统评价数据库(Cochrane Database of Systematic Reviews，CDSR) UpToDate SumSearch,30,2021年2月11日,二)再考虑检索未经评估或筛选的信息资源(原始文献数据库,PubMed EMBASE CBM,31,2021年2月

16、11日,二、确定检索词和检索策略,一)检索词 根据构成临床问题四要素（PICO），本病例检索可选择检索词包括：patent arterial duct，diagnostic test，clinical examination，sensitivity，specificity，preterm。 (二)检索策略 采用检索词patent arterial duct，sensitivity，preterm制定检索策略patent arterial duct AND sensitivity AND preterm，并根据检索数据库相应调整,32,2021年2月11日,三、检索相关数据库,1)首先检索二次文

17、献数据库Best Evidence和CDSR，未检出相关文献。 2)再检索PubMed 从 “Clinical Queries”进入检索口“Search by Clinical Study Category”，输入“patent arterial duct AND sensitivity AND preterm”，在“Category”下选择“diagnosis”，在“Scope”下选择“broad，sensitive search,33,2021年2月11日,34,2021年2月11日,检出58篇相关文献，仔细阅读题目和摘要，发现4篇文献与本病例相关，结合病案具体情况，选择“Davis P，

18、Turner-GomesS，Cunningham K,et al Precision and accuracy of clinical and radiological signs in premature infants at risk of patent ductus arteriosusArch Pediatr Adolesc1995；149(10):1136-1141 ”一文回答提出的临床问题(以下简称Davis study,35,2021年2月11日,Arch Pediatr Adolesc Med. 1995 Oct;149(10):1136-41. Precision and a

19、ccuracy of clinical and radiological signs in premature infants at risk of patent ductus arteriosus. Davis P, Turner-Gomes S, Cunningham K, Way C, Roberts R, Schmidt B. Source:Department of Pediatrics, McMaster University, Hamilton, Ontario. Abstract OBJECTIVE: To determine the precision (interobser

20、ver agreement) and accuracy (agreement with criterion standard) of clinical and radiological signs in premature infants at risk of patent ductus arteriosus (PDA) with left-to-right shunting,36,2021年2月11日,DESIGN: Masked comparison of clinical and radiological examination with Doppler flow echocardiog

21、raphy (criterion standard). SETTING: Neonatal intensive care unit. PATIENTS: One hundred infants with birth weights less than 1750 g were studied once between days 3 and 7 of life. A third of the cohort was intubated at the time of study,37,2021年2月11日,INTERVENTION: Five independent observers noted t

22、he presence or absence of an increased pulse volume, an active precordium, a heart murmur, a cardiothoracic ratio greater than 60%, increased pulmonary vascular markings on a concurrent chest x-ray film, and a relative increase of the cardiothoracic ratio compared with that from the previous chest x

23、-ray film. Pulsed and color flow Doppler echocardiography was performed within 4 hours. All 100 tapes were reviewed by a second pediatric cardiologist. RESULTS: Twenty-three infants had a PDA with left-to-right shunting. The precision of clinical signs was modest, with average kappa values of 0.15 f

24、or pulse volume, 0.32 for precordium, and 0.41 for murmur. Pulse quality (43%) and murmur (42%) had the highest mean sensitivities. Corresponding specificities were 74% for pulse volume and 87% for murmur. The combination of a cardiac murmur with an abnormal pulse volume had the highest positive pre

25、dictive value (77%). The radiological examination did not improve the observers ability to distinguish between patients with and without PDA,38,2021年2月11日,CONCLUSIONS: The precision and accuracy of clinical and radiological signs of a PDA with left-to-right shunting are unsatisfactory. herefore, Dop

26、pler flow echocardiography is required to diagnose PDA confidently in preterm infants between days 3 and 7 of life,39,2021年2月11日,第四节 诊断性研究证据的评价和应用,借助检出研究证据回答提出的临床问题时，必须考虑研究证据的结果是否真实、可靠，是否适合你的患者，为此需要评价研究证据真实性、临床重要性和结果适用性,40,2021年2月11日,一、证据真实性评价诊断性研究证据真实性评价原则,41,2021年2月11日,一)是否将诊断试验与金标准进行独立、盲法和同步比较,1、

27、要结合所诊断疾病的具体情况确立一公认某疾病标准诊断方法，避免疾病分类错误，而金标准不能包括诊断试验，避免夸大诊断试验准确性； 2、同一患者进行诊断试验和金标准检测间隔时间不能太长，避免病情变化（同步诊断） 3、应盲法评估诊断试验与金标准结果，特别在判断主观结果时可避免测量偏倚，如当诊断试验结果为阳性时，可能更仔细解释金标准结果(over-interpreted)，而诊断试验结果为阴性时，则相反(under-interpreted)（盲法评估,42,2021年2月11日,Davis study,金标准】多普勒超声心动图。 【临床检查】5名观察者独立评估早产儿是否有水冲脉、心前区搏动增强、心脏杂音

28、、心胸比60、同期胸片显示肺血管纹理增多和与先前胸片比较心胸比相对增大。每名早产儿的所有检查在1h内完成。 【超声心动图】在完成临床检查4h内由一名经验丰富技术员完成超声心动图检查。超声心动图录像带由一名不知道临床检查和胸片结果的心脏儿科专家评估。 【结论】根据作者描述，可判断该试验研究符合第一条评价原则,43,2021年2月11日,二)研究对象选择是否包括适当的疾病谱?与临床实际情况相似,问题】某些诊断性研究报道结果显示具有很高诊断价值，但在临床实际应用中却不尽如人意。 【实例】早期研究发现癌胚抗原(CEA)对诊断结肠癌具有重要价值。 临床应用发现：早期结肠癌患者CEA并不高；某些疾病患者如

29、大肠炎、溃疡性结肠炎等大肠疾病，甚至包括20无疾病的吸烟者CEA水平却明显升高,44,2021年2月11日,导致此结果原因】 分析早期研究发现，纳入研究对象多为晚期结肠癌患者，过高估计诊断试验价值。 癌胚抗原(CEA)可以准确区别晚期结肠癌或直肠癌患者与正常人，但如果选择较早期的结肠癌或直肠癌患者、其他癌症患者或有胃肠疾病者为研究对象，CEA的鉴别诊断能力就明显降低。 【结论】CEA已不再用作癌症诊断和筛选。提示选择研究对象应与临床实践情况相似，诊断试验结果才有意义,45,2021年2月11日,Davis study,研究地点】该前瞻性研究在McMaster大学医学中心新生儿重症监护治疗病房进

30、行，为期1年。该病房也接收McMaster大学产科转诊患儿和安大略省中西部其他医院新生儿，约占所有患儿总数20。 【研究对象】出生后37天，出生体重7501750g的早产儿均纳入。共纳入100名早产儿。另有60名早产儿符合纳入标准，但因没有临床检查人员或技术人员而不能纳入。 【排除标准】出生体重低于胎龄第五个百分位数，已确诊为染色体异常和(或)先天性心脏病、临床检查前24h用过吲哚美辛或行过动脉导管结扎。 根据作者描述，纳入研究对象为连续性病例，应包括各种情况的早产儿,46,2021年2月11日,三)诊断试验结果是否影响金标准的使用,诊断试验结果明确后，金标准使用可能受到影响，尤其是金标准为有

31、创性检查或有一定危险性如血管造影等。 1）诊断试验结果为阴性，患者不再接受金标准检查，造成部分患者未经金标准证实是否患有疾病 2）患者结果为阴性时采用一种金标准，而为阳性时采用另一种金标准，造成所有患者采用不一致的金标准证实是否患有疾病。 这两种情况均可导致偏倚，影响诊断试验准确性,47,2021年2月11日,Davis study,纳入的100名患儿均经过多普勒超声心动图检查。 其中1名患儿的超声心动图结果不理想，难以确定诊断。 根据作者描述，所有纳入研究对象均进行同样的金标准检测。 综上所述，该诊断性研究证据具有很好的真实性，其结果可信。 因此下一步需要确定研究结果的临床价值,48,202

32、1年2月11日,二、证据的重要性评价,诊断性研究证据重要性评价原则,49,2021年2月11日,判断诊断试验重要性】 根据诊断试验准确区分患者和非患者的能力，即诊断试验结果能否明显改变作诊断试验前对患病概率估计(验前概率，pre-test probability)。 为此，应根据诊断试验结果重新估计患病概率(验后概率，post-test probability)。 验后概率计算取决于验前概率和诊断试验似然比(likelihood ratio，LR)的大小,50,2021年2月11日,确定诊断试验重要性的基本步骤,一)验前概率 正确估计验前概率才能根据诊断试验结果准确估算验后概率，以便决定下一步

33、医疗决策。 验前概率随着就诊对象来源及医疗环境不同而有较大差别。 【估算患者验前概率】即该患者患病的可能性有多大，根据患者病史和体征、医师临床经验进行推测，或从他人报告和实践资料中获得,51,2021年2月11日,临床病案,根据全国协作研究（national collaborative Study）报道，体重低于1750g的早产儿，PDA患病率为20%，体重与PDA患病率成负相关，Davis study 纳入的100名早产儿中，23名确诊为PDA，患病率为23%。 本病案中的患儿在出生后30天且已给予一疗程吲哚美辛治疗PDA后仍有连续杂音和脉搏增强，存在PDA的可能性更大，因此估计该患儿发生P

34、DA的验前概率为65,52,2021年2月11日,二)似然比,似然比的计算根据研究结果的资料类型不同有所区别。 1、分类变量似然比 当诊断试验结果为分类变量，如阳性和阴性、正常和异常时，根据敏感度和特异度即可确定似然比。 2、等级资料或连续变量的似然比 当诊断试验结果为等级资料或连续性资料时，如果要应用敏感度和特异度指标，需要人为确定“正常”和“异常”的分界点，这将会损失重要信息，且选择的分界点不同，敏感度、特异度和似然比的结果也不同。可根据患者诊断试验原始数据分为 数个水平段，计算每个水平段的似然比，结果更真实，有助于准确估计患病概率，作出合理的临床决策,53,2021年2月11日,以Guy

35、att等“血清铁蛋白诊断老年性缺铁性贫血”；45g/L为分界点，研究结果如下,将连续变量血清铁蛋白划分为二分类变量结果：当血清铁蛋白水平为45g/L和10 g /L时，阳性似然比均为7.14，但根据临床经验，此结果在诊断缺铁性贫血中的价值显然不同,54,2021年2月11日,根据临床经验可将血清铁蛋白水平划分为4个水平段，分别计算各水平段的似然比 结果当血清铁蛋白水平为45 g/L时，似然比为3.12，即缺铁性贫血患者出现血清铁蛋白水平为45 g/L的机会是非缺铁性贫血患者的312倍； 血清铁蛋白水平为10 g/L时，似然比为4147，即缺铁性贫血患者出现血清铁蛋白水平为10 g/L 的机会是

36、非缺铁性贫血患者的4147倍,55,2021年2月11日,Davis study,每名患儿的临床特征由35名医生评估，作者给出了出现不同体征时的平均敏感度和特异度,56,2021年2月11日,由于不同患儿出现体征多少不同，作者也给出各种体征不同组合的平均阳性预测值和似然比,57,2021年2月11日,三)计算验后概率,1、根据验前概率、似然比即可计算验后概率。 本患儿的验前概率估计为65，患儿有持续性杂音和脉搏增强两种体征，同时具有两种体征的似然比为19，验后概率的计算如下： 1)验前比(pre-test odds)=验前概率(1-验前概率)=0.65/(1-0.65)=1.86 2)验后比(

37、post-test odds)=验前比似然比=1.861.9=3.53 3)验后概率=验后比/(1+验后比)=3.53(1+3.53)=78,58,2021年2月11日,2、采用似然比运算图(图93)直接获得验后概率。 在左侧标尺上找到验前概率(65)，中间标尺上找到似然比(19)，直线连接两点并将线延伸与右侧标尺相交，相交点刻度即为验后概率(78,59,2021年2月11日,三、证据的适用性评价,诊断试验证据适用性评价原则,60,2021年2月11日,一)该诊断试验在你所在医院是否可行、准确、精确且患者能支付费用,1)所在医院是否具有条件和能力开展此项检测? 2)是否能够达到文献报道的准确度

38、和精确度? 3)你的患者是否能够承担检查费用? 如某些基于症状和体征的诊断方法，不同医院或不同医生的检测结果可能差别较大，影响其重复性和临床应用。 如不同医院检测血清铁蛋白的方法不同，影响结果解释。 某些检测方法在晚期患者中准确度较高，而在早期或轻型患者中较低。 需要结合医院具体情况合理选择和正确解释结果,61,2021年2月11日,Davis study,上述结果显示，除心脏杂音外，不同检测者间的一致性差(kappa值在0.40.75为中高度一致，kappa值0.75为极好一致性，kappa值0.40时表明一致性差)，影响其诊断PDA的可靠性和准确性。提示不能单纯依靠临床体征诊断PDA,根据患者体征诊断PDA的关键是医生检测结果的一致性如何?Da