2型糖尿病治疗方案ppt课件

1、2型糖尿病药物治疗方案,Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068. WHO. The World Health Report 1997; 6. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309,2型糖尿病,糖尿病患者中近90%是2型糖尿病 超过50%患者血糖控制不满意 50-75% 的患者死于冠心病 2025年全球3亿患者，其中 1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家 与生活方式和环境变化有关 医疗保健系统巨大的经济负担 迫切需要新的策略针对疾病管理及预防,2型糖尿病的发展,2型糖尿病

2、,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100,Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,细胞功能,IGT,4 7 年,诊断糖尿病,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病

3、程,微血管并发症,大血管并发症,目前治疗不能维持血糖的长期控制,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2,观察年份,0 3 6 9 12 15,9 8 7 6 0,HbA1c (,UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837853. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:12491258. Bretzel RG, Voi

4、gt K 106:369372,UKPDS结论提示,良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35 但严格的血糖控制并不能减少发生大血管并发症的危险(P=0.052) 2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭 常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程,型糖尿病治疗目标,增加胰岛素敏感性 保护/提高细胞功能 减少心血管和微血管并发症 控制糖代谢和脂代谢紊乱,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M,P.M,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素 (U/mL,血糖

5、(mg/dL,时 间,健康人胰岛素和血糖曲线,2 型糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl,06001200180024000600,时间 (小时,餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min,Normal subjects Type 2 diabetes,2型糖尿病人的胰岛素分泌,Polonsky KS et al. N E

6、ngl J Med 1996;334:777,0,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,一、口服药物治疗进展,理想口服降糖药物的标准,能否恢复胰岛素的生理分泌特点 即“按需分泌”时间、峰值、回落 能否减轻而不是加重 细胞的负担、延缓而不是加快 细胞的凋亡 即：细胞保护作用 能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂,经典的口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物:瑞格列奈等 磺脲类药物:优降糖等 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等 其他,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙 (瑞格列奈) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖

7、苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,各种降糖药物对血糖各成份的影响,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 出现以下情况，采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,适用于： 胰岛内尚有细胞残留的2型糖尿病人 禁用于： 1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 （可加速细胞衰竭） 2、细胞基本凋亡殆尽的1型糖尿病,一、磺脲类降糖药物： 机理： 1、与胰岛细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合， 通过关闭ATP依赖性

8、钾通道，刺激胰岛素分泌； 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性,3、可能有胰外降糖作用； 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症,种类 安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d 格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg/d 格列波脲

9、（克糖利）25mg/# 12.5100mg/d 第三代：格列美脲（亚莫利）2mg/# 14mg/d,副 作 用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖 发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应？-有争论 有人认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,第三代磺脲类降糖药： 格列美脲 glimepiride，又称：亚莫里Amaryl 作用机理： 1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰岛素； 2、通过： 增加葡萄糖摄取、增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表达- 来提高外周组织对胰岛素

10、的敏感性，减轻胰岛素抵抗,另一类胰岛素促分泌剂-苯甲酸衍生物类 （一） 瑞格列奈 Repaglinide 又称：诺和龙 作用机理： 与胰岛细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素 分泌； 作用特点： 1、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细胞内的蛋白质合成，-所以不会引起胰岛细胞衰竭； 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲类受体的数目影响,3、快速吸收： 服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌； 4、快速代谢： 半衰期为1小时，2小时完全排泄 所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点,临床药效,瑞格列

11、奈可降低 HbA1c ：1.8% 瑞格列奈可降低空腹血糖：4.1 mmol/L 瑞格列奈可降低餐后血糖：5.8 mmol/L 不增加体重,Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998;21:1897-1903,二）纳格列奈（Nateglinide） 可：增加胰岛素第一时相分泌， 刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -号称“新型餐时血糖调节剂,二、胰岛素增敏剂,适用于： 1、以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病 2、配合磺脲类降糖药治疗细胞基本凋亡的1型糖 尿病-改善其中的胰岛素抵抗问题 3、配合胰岛素治疗1型糖尿病 -减少胰岛素用量

12、 禁用于： 1、消瘦的病人； 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人,胰岛素抵抗综合征,型 糖尿病,中枢性 肥胖,高血压,TG HDL,PAI-1 纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢,胰岛素抵抗高胰岛素血症,理想的”药物,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,减少心血管疾病,Cusi, 2000,型 糖尿病,中枢性 肥胖,高血压,TG HDL,PAI-1 纤维蛋白原,多囊 卵巢,胰岛素抵抗综合征,高胰岛素血症 糖耐量异常和型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征,经典的”描述

13、“扩充后”的描述,一、双胍类： 种类： 苯乙双胍 phenformin（降糖灵） 二甲双胍 metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康； 进口：格华止,机理： 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖； 2、抑制糖原异生； 3、延缓葡萄糖的吸收； 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感 性； 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症； 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统负荷,7、抑制型纤维蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集； 8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化； 9、有独立于降糖之外的降血脂作用,二、噻唑烷二酮类： 种类

14、： Troglitazone 曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰） Rosiglitazone 罗格列酮（文迪雅）2mg/#，4-8 mg/d Ciglitazone 塞格列酮 Pioglitazone 匹格列酮（艾汀Actos ） Englitazone 英格列酮,机理和特点： 1、是高选择性过氧化物酶增殖活化因子受体-（ PPAR ）的激动剂； PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-，其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现 研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素 作用的重要调控子,Flier JS. Nature 2001;409:292,肝

15、脏,肌肉,大脑,游离 脂肪酸,抵抗 受体,提高胰岛素抵抗,减轻胰岛素抵抗,噻唑烷二酮,增加脂肪存储,瘦素,脂肪细胞,抵抗素,Thiazolidinediones,2、可增加GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取、增加组织 对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗； 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白； 4、能延缓胰岛细凋亡，改善胰岛素抵抗； 5、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢，与硝本地 平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无相互作用； 6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用； 7、罗格列酮无肝毒性,代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Trogli

16、tazone Package Insert,85,23,经粪便排泄,64,3,经尿液排泄,曲格列酮 罗格列酮,诺和公司研制的新型胰岛素增敏剂-NN622 作用： 1 mg and 2 mg doses efficacious FPG: 2.5-5 mmol/l decrease HbA1c: 1-1.5 % decrease Insulin: 40-50% decrease Triglycerides: 40-50% decrease HDL-cholesterol: 20-30% increase FFA: 40% decrease LDL-cholesterol: 15% decrease

17、,三、- 葡萄糖苷酶抑制剂,种类： Acarbose（阿卡波糖、拜糖苹） Voglibose（伏格列波糖、倍欣） 机理： 1、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解成为寡糖，再由小肠绒毛上的-葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收； 2、-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓、抑制食物中单糖的吸收，从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰,作用机理,竞争性抑制糖苷酶 减缓葡萄糖吸收入血,拜唐苹,寡糖,小肠细胞,餐后血糖峰值降低,3,2,1,0,消化/吸收,十二指肠,空 肠,回 肠,加用拜唐苹后,未用拜唐苹,30cm,120cm,130cm,特点： -葡萄糖苷酶抑制剂能： 1

18、、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖 （葡萄糖）的吸收无抑制作用； 2、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度； 3、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、 镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素A的吸收； 4、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类、胰岛素等合用,四、其他药物,1、胰高糖素样肽-1（ GLP-1,血糖依赖性刺激胰岛素分泌 血糖依赖性抑制胰高糖素 抑制胃排空降低食欲 减少体重 促进胰岛细胞修复,作用,胰高糖素样肽-1对2型糖尿病的降糖作用,Data from Larsen & Damsbo,100,150,200,250,300,350,400,450,04,

19、06,08,10,12,14,16,18,20,22,00,02,04,06,Time,Blood Glucose,mg/dl,Day 0,Day 1,Day 4,Day 7,常用口服降糖药的降糖效果,NA=not available,影响单药降糖效果的因素,病情严重程度，HbA1c越高，效果越明显 新诊断的T2DM比已用过其他药的病人效果好 病程短的比病程长的疗效好 降糖幅度和剂量相关 有无安慰剂对照组,降糖治疗的几项原则,明确治疗目标 首先降低空腹血糖 然后适当降低餐后血糖 分析胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征引起的作用，所用的降糖药对此起多少作用。 是否需要加用其他减少心血管危险因素的药如调

20、脂、降压、Aspirin等,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,最常用的联合治疗,磺脲类加格华止 空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降 对脂代谢可起有益作用 体重增加较单用SU明显减少 血浆胰岛素水平较低,其他联合用药,以胰岛素增敏剂格华止、文迪雅、吡格列酮为基础联合其他口服降糖药取得良好效果。 白天口服降糖药，睡前加用NPH。 白天口服优降糖，餐前加用Lyspro,二

21、、胰岛素治疗进展,一）胰岛素制剂进展,二）胰岛素治疗方案进展,重点： 2型糖尿病人胰岛素的使用,4:00,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,理想的三餐胰岛素分泌和基础胰岛素水平,8:00,12:00,8:00,Time,Plasma Insulin,一、补充治疗,以口服降糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH -FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善 早餐前 NPH 联合口服降糖药 -改善晚餐后血糖 一般要求：每日2次胰岛素注射时, 停用胰岛素促分泌剂,口服降糖药加睡前基础胰岛素使用,口服药 + Insulin NPH / Glargin

22、e 睡前 根据FPG调整 FPG 140 4 u 120 FPG 140 2 u 达标 FPG 120 mg,胰岛素作用,抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生,胰岛素(B Ins)联合口服药物的治疗效果,SU+Ins,Met+Ins,SU+Met+Ins,Ins(一天两次,体重（公斤,HbA1c,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96,最佳,二、替代治疗 停用口服降糖药物，改为胰岛素替代 两次注射法：早晚餐前30R/50R 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,方案-1 （R+N，R+N,早餐 午

23、餐 晚餐 睡前（12：00） 午餐,上午 下午 夜间,R R NPH NPH,方案-2（R+G，R，R,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R Glargine,Glargine：甘精胰岛素-中长效,方案-3（R，R，R+N,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐,上午 下午 夜间,R R R NPH,方案-4（R+U，R，R，N,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R U NPH,Ultra-lente：特慢胰岛素,方案-5（R+N，R，R，N,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐,上午 下午 夜间,R R R NPH NPH,2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用 有利作用 降低空腹及餐后高血糖 减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解 改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应 改善外周组织胰岛素的敏感性 改善葡萄