临床药物代谢动力学

1、临床药理学,石 卓（shi-） 吉林大学白求恩医学院药理学系,临床药物代谢动力学,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄） 药物在体内随时间变化的速率过程,主要研究内容为两部分,血 液,2.1 药物的跨膜转运,细 胞 膜,间 隙,药物通过细胞膜的方式,一）简单扩散（simple diffusion） （二）滤过 （三）易化扩散（passive diffusion,外,内,简单扩 散,载体转运,膜孔滤过,一、被动转运(passive transport,指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运 特点：不需要载体 不消耗能量 转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象 当膜两侧浓度

2、达到平衡时转运即保持在动态稳定水平,影响跨膜转运的药物理化性质： （1）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。 （3）解离性 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸药物为例,pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,50,0,20,100,2,1,1,2,3,3,B,HA,pH-pKa,高pH,低pH,分子型药物浓度（,二、主动转运（active transport,是

3、药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。 载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性,三、膜动转运,1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis,2.2 药物的体内过程,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 简称ADME系统,一、吸收（absorption,指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。 吸收速度： 首关消

4、除（first-pass elimination,吸入,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少,影响吸收的因素,理化因素 分子量、脂溶性、解离度、药物pH。 胃肠血流量 溶解度及溶解速率,指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。 公式为,AUC（血管外给药,100,绝对生物利用度F,相对生物利用度F,F,A,D,100,生物利用度(bioavailability, F,体内药物总量,给药量,生物等效性（bioequivalence,指实验药品和参比药品在相同的试验条件下，以相同剂量给药，其活性成分吸收程度和速度无差异。 药学

5、等效性（pharmaceutical equivalence） 治疗等效性（therapeutic epuivalence,两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效,两制剂含相同活性成分，有相同剂型，并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效,二、分布（distribution,分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。 影响因素： 理化性质（药物的酸碱度及体液的pH） 与血浆蛋白结合 机体的各种屏障 血脑屏障（blood-brain-barrier） 胎盘屏障（placental barrier）

6、 血眼屏障（blood-eye-barrier ） 亲和力,与血浆蛋白的结合,清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等,游离型 （free drug,结合型 （bound drug,发挥药理作用 跨膜转运 代谢排泄,暂时的贮库,血液,组织,三、代谢（生物转化,一)药物的代谢作用 代谢是指药物在体内发生的化学变化 (二)药物代谢的步骤 相反应 氧化、还原、水解 相反应 结合,三）转归,1.失活（inactivation） 2.活化（activation） 3.仍保持活性，强度改变,代 谢,I相,II相,排泄,四）细胞色素P450单氧化酶系,专一性酶 AChE COMT MAO 非专一性酶 肝脏微粒体混合功

7、能酶系统，主要的酶为细胞色素P-450（cytochrome P-450,CYP） 家族 亚家族 酶个体 CYP2 CYP2C CYP2C19 在人类肝中与药物代谢有关的P-450为CYP3和CPY2C，约有1/3的药物是被CYP3A4所代谢,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,五）药物代谢酶的特点,1.专一性低 2.个体差异较大 3. 可被某些药物诱导或抑制,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导剂(enzyme inducer) 能够增强酶活性的药

8、物 酶抑制剂(enzyme inhibiter) 能够减弱酶活性的药物 自身诱导作用,四、排泄（excretion,排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 1肾脏排泄 三种方式： 肾小球滤过(glomerular filt-ration) 肾小管主动分泌(active tubule secretion) 竞争性抑制 肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorp-tion,肾小球滤过,肾小管重吸收,肾小管分泌,弱酸性药物 弱碱性药物 乙酰水杨酸 吗啡 头孢噻啶 哌替啶 呋塞米 氨苯蝶啶 青霉素 多巴胺 噻嗪类利尿药,一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药

9、物 和弱碱性药物,2.胆汁排泄 （1）胆汁浓度高 （2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。 3.其他途径 乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等,胆汁排泄 肝肠循环,2.3 药物代谢动力学的一些基本概念,一、药物浓度-时间曲线,给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，称为药物浓度-时间曲线图（concentration-time curve），简称浓度-时间曲线或时量曲线,中毒浓度,血 药 浓 度 （,2 （Tmax,有效浓度,时间（T,1

10、,6,4,3,8,7,0,5,9,Cmax,时 间,血浆药物浓度 (mg/L,口 服,静脉注射,一次给药,时间（h,AUC,曲线下面积,Area under curve,血 药 浓 度 （,二、药物的转运速率与药物消除动力学,1.被动转运速率,积分,Ct= C0 e-kt,一 级 动 力 学 的 时 量 曲 线,一级消除动力学(First order elimination kinetics,体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称定比消除,一级消除动力学特点： (1)药物以恒比方式消除 (2) t1/2是固定值, t1/2 =0.693/k (3)以C为纵坐标，时量关系曲线为曲线；logC

11、为纵坐标，时量关系曲线为直线 (4)机体对药物的消除以被动转运方式，反映机体对药物的消除能力有余,2.主动转运速率,当 KmC 时，则,当 C Km 时，则,dCdt=- k,dCdt=- kC,Ct=C0- kt,t,0,血药浓度,logC,零 级 动 力 学 的 时 量 曲 线,指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics,零级消除动力学特点： (1)药物以恒量的方式消除 (2) t1/2不固定，与C0值有关， (3) 以C为纵坐标，时量关系曲线为直线；logC为纵坐标，时量关系曲线为曲线 (

12、4)机体对药物的消除以主动转运方式，反映机体对药物的消除能力不足,一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 一级动力学消除的药物 t1/2=0.693/k 零级动力学消除的药物 t1/2 =0.5C0/k,三、半衰期（half-life,t1/2,Ct=C0- kt,每隔一个t1/2 药物在体消除的量 每隔一个t1/2 给药C0 , 药物在体内累积量,Ct = C0 (1/2)n,Ct = C0 1- (1/2)n,半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量,时间 （半衰期,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态,87.5,94,97,四、房室概念和房室模型,五、表观分布

13、容积,表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd） 是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积,判断药物在内体的分布状况： Vd=4L 血浆容积 Vd=20L 细胞外液 Vd=40L 细胞内、外液 Vd=100L 集中分布于某一器官,血浆4L 细胞间液20L 细胞内液40L,六、清除率 (Clearance) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = A/AU

14、C,七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度,1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。 2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。 3. CSS可用单次给药的AUC (g h /L )计算： 4.静脉滴注给药，速度为R，达到CSS时，R与消除速度相等： R= ASS k （ASS=CSS Vd,多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度,5.多次静脉注射时，一次剂量为D，给药间隔时间为 ： D/ =CSS Vd K = CSS Vd 0.693/ t1/2 6.为使体内血药浓度迅速达到CSS ，可首次剂量加倍（loading dose,常见的药物代谢酶 与临床合理用药,氧化代谢酶CYP1A2,茶碱,3-甲基黄嘌呤,CYP1A2,氧化代谢酶CYP2C9,诱导剂：利福平,抑制剂：奥美拉唑,氧化代谢酶CYP2C19,氧化代谢酶CYP2D6,氧化代谢酶CYP3A4,辛