狼疮性肾炎诊治进展

1、狼疮性肾炎诊治进展,概述,SLE是一类临床表现多系统、多器官损伤及血清中存在一种或多种自身抗体尤其抗ds-DNA抗体为特征的弥漫性结缔组织病。肾脏损害最常见(LN) 。LN是我国最常见的继发性肾炎。 LN患者经过520年缓慢进展至肾功能不全，在我国约占终末期肾病的13。,概述,SLE患者60一80的可有肾脏受累的临床表现，光镜检查SLE患者的肾脏累及率高达90，若加以免疫荧光和电镜检查，则高达100。可累及肾小球，肾小管，肾血管。LN是SLE死亡的主要原因。 LN临床表现复杂，病理改变多样，易转型，治疗应分别对待。 狼疮性肾炎和重症型狼疮性肾炎的五年存活率已由20世纪六十年代的44%和17%，

2、分别提高到今天的82%和80%。,如何提高对LN的早期诊断能力？ 如何使LN的治疗更加个体化？ 如何在有效地控制LN活动性病变后获得持续性缓解？ 怎样合理使用免疫抑制剂，在最大限度地发挥其疗效的同时又使副作用降至最低？ 对于一些难治性病例，是否还有更有效的治疗方案可供选择？,在狼疮性肾炎治疗中，临床医生仍面临许多急需解决的问题：,提 纲,诊断思维和程序 治疗原则和方案 新型免疫制剂的临床应用,鉴别诊断,LN诊断思维和程序,肾脏表现,肾外表现 实验室检查,病理类型,LN病情判断 肾功能诊断,肾脏表现,单纯尿检异常：即临床上仅表现为蛋白尿和镜下血尿，肾功能正常。肾脏病理改变较轻。 急性肾炎综合征或

3、急进性肾炎综合征：此类患者的肾脏表现通常为弥漫增殖性改变且伴有明显的狼疮活动性变化，临床应予重视。 肾病综合征：表现为大量蛋白尿及明显的浮肿，通常是膜性肾病或弥漫增殖性改变。 慢性肾功能不全：在狼疮性肾炎的晚期，患者常表现为尿毒症。既往活动性系统性红斑狼疮的表现往往趋于静止，如抗体效价降低，狼疮的症状改善，临床上常可能忽视狼疮的存在。,关节炎或关节痛； 皮疹，如蝶形红斑、盘状红斑、指趾末断充血疹、类似药疹的全身性充血性皮疹； 贫血、白细胞减少及血小板减少； 多浆膜炎，如原因不明胸膜炎、心包炎及腹水征； 年轻女性患者或孕龄妇女出现持续性蛋白尿等； 原因不明的发热； 脱发、乏力； 血清补体水平降低

4、。,是诊断狼疮性肾炎 的重要措施（特点） 指导临床治疗 判断预后,2002年国际肾脏病协会 (International Society 0f Nephrology，ISN)和肾脏病理学会(Renal Pathology Society，RPS)联合在美国纽约Columbia大学讨论并修订了WHO狼疮肾炎的病理学分类，有肾脏病理学家、肾脏病学家和风湿病学家共23人参加会议，于2004初公布了新方案，这是迄今为止最新和最具权威的有关狼疮肾炎的病理学分类系统。,狼疮性肾炎的病理组织学分类 （ISN/RPS 2003）,狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS 2003）,新分类方案是在历次WHO

5、分类(特别是1982年分类)基础上改进而来，特别强调了与临床的结合，对临床判断预后和治疗提供依据，并为疗效和预后的评价提供可共同应用的病理性分类信息。,I型 轻微病变性狼疮性肾炎 II型 系膜增殖性狼疮性肾炎 III型 局灶性狼疮性肾炎 III（A）：活动性病变局灶增殖性LN III（A/C）：活动和慢性化病变局灶增殖和硬化性LN III（C）：慢性非活动性病变局灶硬化性LN IV型 弥漫性狼疮性肾炎 IV-S（A） IV-G（A） IV-S（A/C） 型 膜性狼疮性肾炎 型 终末硬化性狼疮性肾炎 (Weening,JJ, et al . Kidney Int 2004; 65: 521-53

6、0),狼疮性肾炎的病理组织学分类 （ISN/RPS 2003）,IV-G（A/C） IV-S（C） IV-G（C）,I型 轻微病变性狼疮性肾炎,光镜下肾小球正常,I型 轻微病变性狼疮性肾炎,免疫荧光可见系膜区沉积物,II型 系膜增殖性狼疮性肾炎,光镜下不同程度系膜细胞及基质增殖，伴系膜区沉积物，光镜下无上皮下沉积物，,II型 系膜增殖性狼疮性肾炎,免疫荧光及电镜下可见少量孤立性上皮侧或内皮下沉积物,累及50%的肾小球，病变可表现为活动性或非活动性，病变呈局灶、节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。,III型 局灶性狼疮性肾炎,I

7、II型 局灶性狼疮性肾炎,III型 局灶性狼疮性肾炎 累及50%的肾小球，病变可表现为活动性或非活动性，病变呈局灶、节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。 III（A）：活动性病变局灶增殖性LN III（A/C）：活动和慢性化病变局灶增殖和硬 化性LN III（C）：慢性非活动性病变局灶硬化性LN,III型 局灶性狼疮性肾炎,累及50%的肾小球病变可表现为活动性或非活动性，病变呈节段性或球性分布毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴弥漫内皮下沉积物。伴或不伴系膜增殖性病变。,IV型 弥漫性狼疮性肾炎,IV型 弥漫性狼疮性肾

8、炎,根据活动性和硬化性病变又分为多个亚型 IV-S（A）：活动性病变弥漫节段增殖性LN IV-G（A）：活动性病变弥漫球性增殖性LN IV-S（A/C）：活动和慢性化病变并存弥漫节段增殖和硬化性LN IV-G（A/C）：活动和慢性化病变并存弥漫球性增殖和硬化性LN IV-S（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成弥漫节段硬化性LN IV-G（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成弥漫球性硬化性LN,IV型 弥漫性狼疮性肾炎,型 膜性狼疮性肾炎,光镜、免疫荧光和电镜下可见球性或节段上皮侧免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变。,免疫荧光,电 镜,型 膜性狼疮性肾炎,根据是否合并型或型病变，可再分为： 型合并型 型

9、合并型 型伴终末硬化性病变,型 膜性狼疮性肾炎,型终末硬化性狼疮性肾炎,终末硬化性狼疮性肾炎（球性硬化90%）,型终末硬化性狼疮性肾炎,活动性病变：肾间质水肿， 单个核细胞浸润。 量化：1：25， 2：2550， 3： 50，75 慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。 量化：同上,关于LN的肾小管间质病变,关于LN的肾小管间质病变,关于LN的肾小管间质病变,关于LN的肾小管间质病变,C1q,IgG,关于LN的肾小管间质病变,活动性病变：血管壁纤维素样坏死。 量化：1：25， 2：2550， 3： 50，75 慢性病变：血管壁增厚。 量化：同上,关于LN的肾血管病,关于LN的肾血管病,关于LN的

10、肾血管病,关于LN的肾血管病,关于LN的肾血管病,IgG,IgG,狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变 活动性病变 非活动性病变 严重的细胞增生 13 GBM增厚 毛细血管坏死 (13)2 肾小球硬化 13 中性粒细胞浸润 13 球囊粘连 13 核碎 13 纤维新月体 13 苏木素小体 13 GBM内皮下ED 白金耳形成 13 系膜区ED 微血栓形成 13 肾间质纤维化 13 细胞性新月体 （13）2 血管硬化 13 GBM内皮下带状ED 肾间质单个核细胞浸润 13 血管纤维素样坏死 （13）2,严重的细胞增生,毛细血管坏死,中性粒细胞浸润,苏木素小体,白金耳形成,微血栓形成,GBM内皮下带状

11、ED,肾间质单个核细胞浸润,血管纤维素样坏死,理解和运用新分类应注意的问题,狼疮肾炎是临床和病理的综合诊断 狼疮肾炎病理诊断包括光镜、免疫荧光和电镜检查。 光镜检查时，要注意对肾小管、肾间质和肾血管的病变进行描述。 对于各种病变要注意其总体分布，并进行半定量描述(相应的百分比)。 所涉及的病理学术语的定义：,所涉及的病理学术语的定义,弥漫性病变(diffuse)：病变累及50肾小球。 局灶性病变(focal)：病变仅累及50肾小球。 球性病变(global)：病变累及一个肾小球的大部分毛细血管袢(50)。 节段性病变(segmental)：病变仅累及一个肾小球的少部分毛细血管袢(50)。 系膜

12、细胞增生(mesangial hypercellularity)：3m切片中，一个系膜区超过3个细胞。 毛细血管内增生(endocapillary proliferation)：肾小球毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生，单个核细胞浸润，导致毛细血管腔狭窄。,毛细血管外增生或细胞性新月体(extracapillary proliferation or cellular crescent) 核碎裂(karyorrhexis) 玻璃样血栓(hyaline thrombi) 病变肾小球的比例(proportion of involved glomeruli)：但应除外缺血性硬化。 活动性病变(active

13、 lesions) 慢性病变(chronic lesions),所涉及的病理学术语的定义,隐匿性红斑狼疮：无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状（膜性狼疮性肾炎） 亚临床型狼疮性肾炎：SLE诊断明确，但临床上尚未出现任何肾脏病的症状（早期LN） 怀疑SLE或结缔组织病：中、青年女性患者，有肾脏损害的临床表现，同时有其他系统的病变（一箭双雕）。 LN合并其他少见情况： ANCA相关的小血管炎，微小病变。,肾活检在LN诊断中的作用（经验）,确定病理类型：LN的临床表现谱很广，临床类型和病理分型并非完全平行。 确定肾脏病理改变活动性和慢性化程度：了解病情 确定病情复发或病理转型： LN的病理转化率可达

14、1045。LN的肾脏病理特征除了多样化还表现为多变化，多变化体现在SLE病人的肾脏病理在不同时期，由于病情的发展和或治疗的关系造成病理类型改变。 转型可由较严重的类型向较轻的类型转变，在积极充分治疗之后，IV型可向II、III型转变，而病变加重时II、III型可向IV型，V型可向IV型转变，或者均向VI型转变。,肾活检在了解LN预后、确定治疗方案中的作用,急需肾活检病理结果（SLE?ARF) 临床必要（分型，转型？） 临床需要，但必须慎重(CRF） 可以择期完成（重/轻）,临床把握SLE患者肾活检的缓与急（经验）,类风湿性关节炎与SLE相似，也是一种弥漫性结缔组织病并可累及肾脏。 未分类结缔组

15、织病(undiferentiated connective tissue diseaseUCTD) 。对这类患者应长期随访确定疾病的演变过程。 原发性肾小球肾炎 少数LN早期可仅有肾脏损害无其他系统受累表现，血清自身抗体也可阴性而误诊为原发性肾炎，尤其多见于“膜性肾病”，少数为“膜增生性肾炎”。对这类青年女性肾病患者应作全面检查，定期监测自身抗体、补体。对“膜性肾病”患者可作肾小球IgG亚型染色有助于鉴别V型LN。,LN患者必须明确肾脏病变类型，对病变的活动指数(active index，AI)和慢性指数(chronic index，CI)进行半定量评分。 LN患者应作全面检查，评估全身各脏器

16、和组织的损害情况，包括浆膜(胸膜炎、心包炎、腹膜炎)、肺部(肺炎、肺出血、肺动脉高压)，神经精神系统(狼疮性脑病、狼疮性脊髓炎)，血液系统(溶血性贫血、血小板减少、白细胞减少、抗磷脂抗体综合征)、心脏、肌肉关节(关节炎，肌炎)、月经等。同时应评估并发症。 计算SLE的临床活动性指数(SLEDAI),完整的LN诊断格式举例：,肾病综合征，继发性 系统性红斑狼疮(累及肾脏、血液系统) 狼疮性肾炎 S(AC)(AI 12 ，CI 2 ) 慢性肾脏疾病(CKD)2期,提 纲,诊断思维和程序 治疗原则和方案 新型免疫制剂的临床应用,治疗目的：及时缓解威胁生命的严重并发症，保护重要脏器的功能，防止复发和不

17、良转归。 治疗原则：根据病理类型，结合肾外SLE受累脏器及其病变活动程度选择不同的治疗方法。 治疗的策略：分型、分期、联合及长期治疗。分为诱导缓解和维持巩固两个阶段，尽可能地减少由免疫抑制剂带来的副作用。重复肾活检及时调整治疗方案，可以提高疗效。 防治慢性肾纤维化：肾保护治疗，长期随访。,治疗共识,肾小球肾炎的历史演变过程,Reno-Protection 阻断RAS ACEI，ARB 减轻尿蛋白1g/24h? 降血脂他汀类 降血压钙拮抗剂，利尿剂 阻断TGF ? 调整钙磷代谢 活性维生素D3,对症治疗 免疫抑制治疗 肾保护治疗,提倡个体化的治疗方案 以肾活检病理分型为主要治疗依据，分期治疗。

18、需要定期评价治疗效果，必要时重复肾活检。 单一激素可能效果并不完全满意，必要时应冲击治疗或加用其他免疫抑制剂。,免疫抑制剂,强的松 羟氯喹 硫唑嘌呤（AZA） 环磷酰胺（CTX） 环孢素A 霉酚酸酯（MMF） 雷帕霉素,I型、II型,小剂量激素治疗。 可给予泼尼松每日05mgkg口服，治疗以控制SLE的肾外症状为主。 若有严重肾外症状可根据肾外症状程度决定激素应用剂量及是否需联合应用其它免疫抑制剂。,III型（局灶增殖性）,泼尼松每日1mgkg或甲泼尼龙08mgkg口服，48周后缓慢减量。 每日泼尼松10mg或甲泼尼龙8mg维持。 如对激素抵抗，加用免疫抑制剂。,IV型（弥漫性增殖性）,泼尼松

19、lmgkgd或甲泼尼龙08mgkgd，需要联合使用免疫抑制剂如CTX、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或环胞素A。 有以下情况适合甲基强的松龙(MP)静脉冲击治疗(IV-MP)：甲基强的松龙静脉冲击疗法。0.5-1g3天： 临床类型为RPGN、急性肾炎综合征(尤其有肉眼血尿)； 肾活检显示肾小球有大量细胞浸润及免疫复合物沉积、伴细胞性新月体、袢坏死； 严重血细胞减少(系统性红斑狼疮所致)、心肌炎、心包炎、狼疮性肺炎、肺出血(需排除感染)、狼疮性脑病、狼疮危象及严重皮损。同时需联合应用CTX冲击或MMF。,MMF方案（一）,(1)适应证 (a)所有活动性型LN； (b)合并糖尿病、股骨头坏死和肝功能损害等不适

20、合激素及其他细胞毒药物者； (c)已经使用其他治疗无效或反复发作者。 (2)诱导期用药方案 MMF用法：起始治疗剂量20 gd连续应用6 m后减量至15 gd，612m后减至10 gd，再应用612 m。注意：在WBC3 000、CD4 T细胞200td、无感染时才可开始MMF治疗。,MMF方案（二）,激素用法：剂量因人而异。 具体用法：MP 05 g静脉滴注，每日一次，连用3 d(根据病情需要可追加一疗程)，然后口服强的松2O30 mgd，并逐步减量至1O15 mgd。如有股骨头坏死或糖尿病，不用激素冲击治疗。,MMF方案（三）,维持期用药方案：病情稳定后需要长期维持疗。 首选小剂量强的松(

21、或强的松龙)1015mgd及雷公藤多甙(TW，60 mgd)， 或采用强的松与硫唑嘌呤(Aza)合用。Aza剂量2550 mgd，不得超过50 mgd。 用药注意事项：联合用药应采用小剂量，注意毒副作用；作用机制属同类的药物不能合用如MMF与Aza、Aza与环磷酰胺(CTX)；尽早给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或联合血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。如果LN经肾活检证实再次活动，可重新采用MMF诱导方案。,MP与CTX双冲击疗法,适应证：（略） 禁忌证：感染、WBC3 000、CD4 T细胞200、肝酶(SGPT，SGOT)升高。 诱导期方案：激素用法同MMF方案。 CTX用法：10 g

22、静脉滴注，每月一次，连续使用6 个月，以后改为每3个月静脉滴注一次(总剂量90 g)。 维持期用药同MMF方案。,V型（膜性）,泼尼松l mgkgd或甲泼尼龙0.8mgkgd，46周后缓慢减量。 每日泼尼松10mg或甲泼尼龙8mg左右维持。 疗效不佳时应加用免疫抑制剂如环孢霉素或FK506。此型一般不主张大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法。,VI型（肾小球硬化型）,终末期LN 一般不用泼尼松治疗 如有LN以外的SLE活动，可用使用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗。,特殊问题的处理,感染 无菌性骨坏死 心血管并发症,提 纲,诊断思维和程序 治疗原则和方案 新型免疫制剂的临床应用,狼疮性肾炎治疗的新进展,免疫抑制剂的序贯疗法 新型免疫抑制剂的应用 霉酚酸酯（MMF） 普乐可复（FK506） 血浆置换 干细胞移植 淋巴细胞共刺激分子的抑制剂（抗-CD154抗体，CTLA4-Ig抑制剂） 补体活性成份抑制剂（抗-C5b抗体） 基因治疗 利妥昔单抗（抗CD20单抗）？靶向B细胞疗法,吗替麦考酚酯（MMF，骁悉）在肾内科的应用,（专家建议书）,适应证,前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型IV型）和其他类型（III型和V型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与环磷