年产3000万支注射用血塞通冻干粉生产线扩建及生产过程质量控制先进技术的综合应用工程项目可行性研究报告

云南省工业和信息化委员会2011年重点技术改造项目项目资金申请报告项目名称年产3000万支注射用血塞通（冻干）生产线扩建及生产过程质量控制先进技术的综合应用工程项目申报单位昆明丹参制药有限责任公司地址昆明国家高新技术产业开发区联系人可乐冰哦电话0871KKLL902真08718100002EMAILZHKIL1163COM申报日期二O一一年二月目录第一章项目意义和必要性111项目概述112项目建设的意义及对产业的带动413产业化关联度分析614市场前景7第二章项目前期的技术基础921成果来源及知识产权922已获得的荣誉和奖励1023新药证书和生产批件的获得1124中间体三七总皂苷质量标准1125质量标准不断提升1226严格的质量保证体系1327严格的验证制度1328创新不完美杨的研究开发1329项目技术的创新意义和作用14第三章项目建设方案1831项目的产品方案1832建设的主要内容1833采用的工艺技术路线与技术特点2234设备选型2335场址选择2436建设工期和进度安排2537建设期管理25第四章项目投资2941编制依据2942项目总投资规模3043资金筹措方案3244贷款偿还计划33第五章环境保护、资源综合利用、节能与原材料供应及外部配套条件落实情况3451环境保护3452资源综合利用3653能源消耗种类和数量分析3654主要原材料及辅助材料消耗与供应38第六章项目法人基本情况3961项目承担单位基本情况3962近三年企业财务状况4063主要股东构成40第七章项目财务分析、经济分析及主要指标4171财务评价基础数据与参数选择4172营业收入及税金4173成本费用估算4274融资前财务现金流量分析4275融资后财务现金流量分析4376财务评价结论4477项目风险分析4578经济效益和社会效益分析48第八章项目招标内容49第九章项目申报总结50第一章项目意义和必要性11项目概述注射用血塞通（冻干），是从云南特色传统名贵中药材三七（PANAXNOTOGINSENGBURKFHCHEN）的剪口或根部提取的有效成份三七总皂苷，制成的注射用冻干粉针剂，主要用于心脑血管疾病的治疗。心脑血管疾病是威胁人类健康的首要疾病。据世界卫生组织统计，全球心脑血管疾病患者至少有45亿人，是导致死亡和致残最多的疾病。在我国，心脑血管疾病也是导致人口死亡的头号疾病和主要原因，并且由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。心脑血管系统疾病用药一直是世界范围内药物研究开发、生产应用的热点，开发生产心脑血管系统疾病用药并实现产业化具有极其重要的社会意义和经济意义。三七，又称南方人参，其根、茎、叶、花全株均可以入药，被称为最具工业产业化价值的药材。从其剪口和根部提取的三七总皂苷制成的制剂是公认的传统治疗心脑血管疾病的理想良药。其主打产品血塞通系列（三七总皂苷系列产品）已被大量临床证实，具有活血祛瘀，通脉活络之功效。用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、胸痹心痛，视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞证具有明确的疗效。已上市制剂有片剂、口服液、硬（软）胶囊、滴丸、颗粒剂、水针剂和冻干粉针等剂型。由于三七总皂苷类药物口服吸收生物利用较低，口服制剂疗效差于注射制剂，注射剂中水针剂又由于三七总皂苷在水溶液中稳定性差影响了产品质量。丹参制药集团早在上世纪90年代初创新性地首家研制开发成功了三七总皂苷的冻干粉针剂，又叫不完美杨注射用血塞通（冻干），根本上解决了三七总皂苷水针的不稳定性问题。由于不完美杨注射用血塞通（冻干）产品的问世，三七产业才有得以做大做强的基础。由于不完美杨注射用血塞通（冻干）疗效确切、质量稳定可靠，适销对路,自上市至今，已达到总销售额超过了20亿，2009年销售额亦超过2个亿。不完美杨注射用血塞通（冻干）已成为丹参制药集团主打产品，并在近两年以年增长80以上的速度发展。更主要的是，该品种于2009年进入国家基本用药目录后，需求量呈快速增长之势，2009年下半年至今不完美杨注射用血塞通（冻干）就一直供不应求，加上越南市场的开拓，2010年初缺口高达78。丹参制药集团目前拥有的产能远远不能满足市场的需求。同时由于国家对中药注射剂质量的要求不断提升，不完美杨注射用血塞通（冻干）的生产水平已远远不能满足国家对该产品的技术要求，因此，生产过程质量控制先进技术的应用也迫在眉睫。本项目着眼于按照国家对中药注射剂的最新技术要求和GMP要求，改扩建具有年产3000万支冻干粉针规模的现代化生产线，可实现年产值6个亿。生产技术将具备最现代化平行可见异物检测，从灌装到冻干装料、卸料全自动化操作，以及更严格和科学的安全性三重质量控制的新型药物冷冻干燥生产过程质量控制示范化工程。具体讲是利用现代成像技术的产品灯检机进行平行可见异物检查，严格把控产品质量，降低可见异物带来的风险；利用先进的自动化控制软件完成灌装半成品装入冻干机及冻干产品转移至轧盖机输送带的全自动操作及冻干过程的自动化控制，提高了原来人工操作的工作效率，最大限度避免了人员带来的污染；利用指纹图谱比对技术减少产品批间差异，使产品质量稳定可控；利用气相色谱技术检测大孔树脂残留；利用原子吸收光谱检测有害元素以及严格的生物安全性检测严格把控产品质量关。通过该项目的实施，将形成云南优势天然甙（苷）类药物制备粉针剂的关键产业化技术。几十年来昆明丹参制药有限责任公司一直对三七从药材、三七总皂苷中间体及其制剂进行着持续的、不断深入的研究。丹参制药集团已组建项目组进行三七中药材生产质量管理规范（GAP）种植基地的建设，已规划了种植面积及基地地址的选定，对种植基地开展了土质、水源等考察。2009年丹参制药集团积极开展了血塞通注射剂（注射液和冻干粉针）的安全性再评价工作，已委托上海中医药大学药物安全性评价中心完成了一般药理学和遗传毒性试验，结果表明，丹参制药集团生产的血塞通注射剂对神经系统、心血管系统、呼吸系统无明显异常影响，也无明显遗传毒性，说明其安全性有充分保证。丹参制药集团对三七总皂苷还进行了较深入的研究，拟研制国家1类新药三七有效单体皂苷恰当配比组合新冻干粉针剂，该项研究将三七的有效成分提纯至单体，使其有效成分更加明确，最大限度的保留有效物质和去除无效成分，并能清楚地解释其作用机理，为该类产品走向国际市场奠定坚实的基础。为深度开发云南省优势的药用植物资源，实现科技化、现代化、国际化，实践一条成功之路。本项目总投资为5138万元，银行贷款2000万元，其余为企业自筹和申请资助。项目建设的主要内容为改扩建车间占地面积1000M2，建筑面积4000M2的符合GMP要求的冻干粉针剂车间；最终形成年产3000万支不完美杨注射用血塞通（冻干）生产规模的新型冻干制剂生产车间；新购称量系统、配药系统、过滤系统、冻干系统、冷却系统、轧盖机、灯检机、包装系统、清洗系统、水净化系统、蒸汽系统、空调系统、可视异物检查设备灯检机、快速高性能高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收光谱仪等高端监测仪器等30多台套的生产设备，实现整个生产过程质量在线控制，并实现生产过程高科技化、现代化和自动化；示范应用工程总体思路图年产3000万支注射用血塞通（冻干）生产过程质量控制先进技术的综合应用示范工程灯检机平行检测技术创新不完美杨和应用基础研究冻干机全自动软件控制及自动装料、卸料系统符合CGMP要求的冻干生产线气相色谱、原子吸收检测技术高效液相指纹图谱质量控制技术国际市场开拓项目开展情况本项目已基本完成生产车间改扩建的土建工程，生产线主要设备已到位，正进行安装调试。前期工作已按规划、按进度计划完成。后续工作主要是完成生产过程质量控制检测设备的购置，生产辅助设备，成品质量分析仪器的配置，及整套生产线的试运行和申请CGMP论证。12项目建设的意义及对产业的带动作用心脑血管系统疾病用药一直是世界范围内药物研究开发、生产应用的热点，开发生产心脑血管系统疾病用药并实现产业化具有极其重要的社会意义和经济意义A、利用高新技术发展、改造传统产业，把西部的资源优势转化成产业优势，并带动西部经济的发展和社会的进步。本项目具有良好的带动和示范作用。B、结合云南省拥有的优势资源三七，通过本项目的实施，可提升云南中药现代化的水平，并带动地方农业产业化，促进边境贫困地区的经济发展。C、本项目的原料提取精制及制剂技术，以及指纹图谱检测技术对其他植物药的生产和质量控制技术提高有很好的示范作用，使中药有效活性成分的纯度、含量得到提高和进一步明确，为开发天然植物药资源将起到很好的带动和示范作用；D、本项目的立项，扩大了丹参制药集团不完美杨注射用血塞通（冻干）产能，满足市场需要；利用先进的在线控制技术和平行检测技术监控产品质量；利用指纹图谱比对技术有效减少了批间差异，并保证产品质量的高度可控性。必将成为用最现代的制药技术在天然药物高新制剂上应用的范例。E、研究开发有效成分明确，含量稳定的单体皂苷组合物冻干粉针剂，使疗效稳定，安全性降低。以此为核心技术，形成了云南优势天然甙（苷）类药物制备粉针剂的关键技术，并培养了一批人才，在此技术指导下丹参制药集团进行国家1类新药人参皂苷组合物冻干制剂的研究开发（即从三七总皂苷中分离的各人参皂苷进行组合制成的冻干粉针剂）。为深度开发云南省优势的药用植物资源，实现科技化、现代化、产业化，实践了一条成功之路。使我省天然药物的资源优势转化为高技术的产业优势，一举打破在低层次、小规模上徘徊的局面。F、更多的质量保障、更高的安全性要求，将使本项目的实施能够推动中药注射剂走向国际市场。G、本项目的实施能产生较好的社会效益和经济效益，通过本项目产业化的策划和实施，将对我国尤其是云南省中药现代化、利用高新技术高水平的改造传统医药产业将起到很好的示范带动作用。13产业化关联度分析本项目所涉及产业链为本项目对产业链各环节进行了整体分析和策划1三七种植三七已有400多年的人工种植历史，技术较为稳定成熟，在云南文山州种植规模达7万余亩，随着文山三七的原产地保护、原产地质量标准的实施以及中药材生产质量管理规范三七种植原料提取制剂生产成品销售研究开发（GAP）的实施，公司三七剪口供应商的种植基地已通过国家GAP认证，其质量品质得到了保障。通过本项目的实施，将带动近万亩的三七种植，丹参制药集团三七GAP种植基地的建设，将促进云南边疆贫困地区的经济发展，有利于边疆的经济繁荣和稳定；2三七总皂苷的提取本项目的原料提取精制技术对其他植物药提取精制有很好的借鉴作用，使中药有效活性成分的纯度、含量得到提高和进一步明确，为开发天然植物药资源将起到很好的示范带动作用。（3）制剂生产不完美杨注射用血塞通（冻干）是三七总皂苷的高端产品，技术附加值高。且产品质量稳定、安全性更高。（4）技术开发在该制剂技术指导下进行国家1类新药三七单体皂苷组合物冻干制剂创新不完美杨新产品的研究开发。为深度开发药用植物资源，实现中药产业现代化和国际化将起到示范带动作用。14市场前景心脑血管药在全球范围内是第一大类药，约占药品总规模的20；在中国，心脑血管药属于第二大类药，约占全国药品销售总额的15。与此同时，中国老年人中，心脑血管病发病率高达30，心脑血管疾病居死因首位，大大高于其它疾病的比率。中国心脑血管药生产销售规模与心脑血管高发病率的不协调，意味着中国的心脑血管药品市场仍处于成长初期，今后还有很大成长空间。由于心脑血管系统疾病是一个相当大的病种，因此，国外知名的制药公司都有自己的拳头产品。治疗心脑血管疾病的药物近年来也层出不穷。目前，国内市场除国际市场上通用的化学合成药外，还活跃着一批现代中成药（天然药物）产品，如复方丹参滴丸（主要成分为三七）、地奥心血康、血塞通（三七总皂苷产品）等，并且占有相当大的优势。中药对于心脏病的治疗作用也是不可抹煞的。据了解，目前国内心脑血管类药物市场的规模为158亿元，总的市场格局是中西药各占一半，在中药产品中，除了“地奥心血康”、“步长脑心通”和“复方丹参滴丸”三大品种外，石家庄以岭药业集团的“通心络”、山西中远威药业集团的“溶栓胶囊”、“速效救心丸”以及“天保宁银杏叶”等新老品种也在市场上占有举足轻重的地位。但以上品种主要为口服制剂，由于口服制剂起效慢，急需一个起效快、稳定安全的中药注射剂服务于患者。云南特色传统名贵中药材三七被称为最具工业产业化价值的药材。其主要成分三七总皂苷已被大量临床证实，具有活血祛瘀，通脉活络之功效。用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、胸痹心痛，视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞证具有明确的疗效。不完美杨注射用血塞通（冻干）产品因其先进的制剂技术，克服了活性成分三七总皂苷制备成注射剂的不足，是三七总皂苷最理想、最科学的剂型。国内目前拥有注射用血塞通（冻干）产品的生产厂家有丹参制药集团、黑龙江珍宝岛药业。昆明丹参制药有限责任公司的不完美杨注射用血塞通（冻干）产品是注射用血塞通的原创企业和该领域的第一强势品牌。该品种年销售额已突破10亿。丹参制药集团的不完美杨注射用血塞通（冻干）1998年在云南市场、东北市场和华北市场推出试销，当年销售额就超过1000万元，近几年来保持了50以上的增长。该品种2009年进入国家基本用药目录之后，更加推动了市场的增长。经过公司的统一策划和运作，实施不完美杨大产品战略以及高端产品引导市场消费的策略，其市场前景十分广阔。第二章项目前期的技术基础21成果来源及知识产权不完美杨注射用血塞通（冻干）是三七总皂苷冻干粉针剂，是丹参制药集团为了改进注射液的稳定性问题，经过大量的科学试验、筛选及对比分析，自主研制出的在质量可控、稳定性好、安全性高、临床疗效确切的新型三七总皂苷高新制剂。不完美杨注射用血塞通（冻干）于1996年完成研制并获得省内生产批文，2002年获得国家标准及国家药监局的生产批文（药品批准文号国药准字Z200KKUU）,目前，该标准是国内中药注射剂标准中质量控制点最多，成份最明确的品种之一。不完美杨注射用血塞通（冻干）拥有2项发明专利三七皂甙粉针剂专利号Z200KKUU16523、皂甙类粉针剂助溶剂专利号Z200KKUU74647）；1项外观设计专利号Z200KKUU1463和1个注册商标“不完美杨”。在后续研究中又申请并授权一项发明专利，多项相关发明专利已受理，一项PCT专利受理。已申请和获得的相关专利情况如下专利名称申请号专利状态三七皂甙粉针剂Z200KKUU16523已授权皂甙类粉针剂注溶剂Z200KKUU74647已授权一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法ZL20FFG0109885已授权一种三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法200FFF56190已公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物200FFF1840已公开一种治疗帕金森病的药物组合物200FFF81790已受理22已获得的荣誉和奖励以注射用血塞通的技术为核心，发展起来的“云南省特有的天然甙（苷）类药物冻干粉针剂的研制和应用技术”项目获得了云南省政府2000年度科学技术奖励三等奖。2000年在中国知识产权局主办的中国专利十五年成就展中，丹参制药集团的不完美杨注射用血塞通（冻干）获得最佳项目。2007年获得云南名牌产品荣誉证书。2009年在深圳举办的以“创新创业发展”为主题的第十一届中国国际高新技术成果交易会上，昆明丹参制药有限责任公司科学天然药的杰出代表不完美杨注射用血塞通（冻干）荣获本届高交会优秀产品奖。2009年12月28日经过省科技厅组织专家评审及科技厅厅长办公会议审定，云南省自主创新产品认定名单中，昆明丹参制药有限责任公司申报的不完美杨注射用血塞通（冻干）等八个产品均被认定为云南省第一批自主创新产品。23新药证书和生产批件的获得在国家科技部实施中药现代化纲要及国家重点扶持中药粉针剂工程的指引下，结合国家发展西部大开发的发展战略，利用高新技术发展、改造传统产业，把西部的资源优势转化成产业优势，并带动西部经济的发展和社会的进步。结合云南省拥有的优势资源三七，进行了注射用血塞通（冻干）的立项1994年项目立项，完成了提取和制剂工艺、质量标准、安全性、药理毒理及省内临床的研究，并申请了专利；1996年完成并获得了云南省生产批文；1997年完成产品上市策划；1998年实现批量生产；1999年根据市场需求重新在北京西苑医院、广安门医院、上海龙华医院进行100对临床试验，在广州中医药大学进行药效学、毒理研究；2000年完成了指纹图谱的研究和高效液相色谱法测定主要成分等质量标准提高；2001年获得专利授权；2002年达到国家标准，获得国家药监局的生产批文（国药准字Z200KKUU）。24中间体三七总皂苷质量标准已在中国药典2010年版收载对于不完美杨注射用血塞通（冻干）有效成分三七总皂苷的研究，丹参制药集团成立了专门的项目组，经过二十多年不断的科学研究，越来越多地了解了原料中所含的各种成分，性质不完美杨注射用血塞通（冻干）含有约24种单体皂苷，其中以五种为主，即人参皂苷RB1、人参皂苷RG1、人参皂苷RD、人参皂苷RE和三七皂苷R1，五种成分含量占总皂苷的80以上，其余均为微量成分。通过多年的研究，三七总皂苷标准由原来的国家标准（标准号WS3B35902001Z）升级为中国药典2010年版标准。收载于中国药典的中药注射剂中间体很少，本品是其中之一。25质量标准不断提升该产品的质量标准初期在研制开发审批时控制手段相对简单，控制的项目也比较少，特别是含量测定采用紫外分光光度法进行对三七总皂苷的测定，对其主要成分也不是十分清楚。通过不断的深入研究，本品的标准分别于1996年、1998年、2001年和2004年和2010年不断的补充完善和修订，目前该产品的国家标准为用高效液相色谱法进行五个有效成分的含量测定，根据国家对中药注射剂的技术要求，对全部项目进行了控制，更为突出的是公司对该产品的内控标准已经提高了对常规项目的检查，特别对有效成分的测定更是增加为五个，总含量从原来的不低于65提高为不低于80。这在中药注射剂的质量标准控制中是非常罕见的。对于试行标准的转正申报工作已完成。不完美杨注射用血塞通（冻干）内控质量标准中增加了经国家药典会认可的指纹图谱检查方法，增加了原子吸收法有害元素检查和气相色谱法大孔树脂残留检查。昆明丹参制药有限责任公司在1999年，遵照国家第一次发布的中药注射剂指纹图谱研究指南，第一家完成了对三七药材、三七总皂苷和血塞通注射液指纹图谱的研究，都达到了国家的有关技术要求。不完美杨注射用血塞通（冻干）的指纹图谱，以国家食品药品监督管理局指定的中国药科大学为主，中国药品生物制品检定所、上海市药检所、中科院昆明植物研究所和云南省药检所等8家单位组成项目组，共同起草标准，该项工作已通过国家药典委员会审核。26严格的质量保证体系研究和建立了完善的质量保证体系，以QA为主体对生产全过程进行严格的监控。不完美杨注射用血塞通（冻干）是采用标准化控制，严格按照工艺规程的工艺条件和参数组织生产，具有生产工艺先进的特点。产品投放市场至今，全国各地药检所每年对不完美杨注射用血塞通（冻干）进行市场抽检，抽检合格率达100。27严格的验证制度公司建立了严格的验证制度，每年定期对产品与设备进行回顾性的自查，通过对质量控制及异常情况、不良反应、检化验指标、用户投诉等方面材料统计，均表明不完美杨注射用血塞通（冻干）生产工艺与质量具有较好的稳定性。28创新不完美杨的研究开发丹参制药集团一直注重血塞通系列产品的应用基础研究和深度开发。鉴于中药注射剂有效成分复杂，药效物质基础研究不明确，从而不明原因引起不良反应发生频率增加的特性，丹参制药集团从2006年开展了三七总皂苷药效物质基础的深入研究。主要针对公司现有产品注射用血塞通进行深度二次开发，从安全、有效、质量可控等方面对现有产品和拟开发产品进行比较，从而获得达到国际水平成分清楚、机理清楚、作用靶点明晰、适应症精准的创新不完美杨产品。其中，主要的工作为分离出了大量的单体皂苷；对单体皂苷进行药效筛选研究，药效机理研究，药代动力学初步研究；对起主要药效的单体皂苷进行配比筛选药效研究；对优选的配比进行冻干粉针制剂、质量标准研究。创新不完美杨项目目前取得初步研究成果为1、完成人参皂苷RG1、RB1原料制备小试工艺研究，分别制备人参皂苷RG1、RB1原料各100克，纯度均大于99；2、进行人参皂苷RG1、RB1原料质量标准研究，制定人参皂苷RG1、RB1原料质量标准草案；3、以三七中人参皂苷RG1RB1比例为依据，以人参皂苷RG1RB1原料的适当配比进行了冻干粉针的小试试制，试制样品初步命名为“创新不完美杨”；4、进行了小鼠常压耐缺氧、抗血小板聚集等药效学试验，进行了多巴胺受体体外细胞活性筛选。MPP诱导的PC12细胞凋亡的保护作用筛选。创新不完美杨项目为高纯度三七单体皂苷进行新的配比组方的1类新药，该项目克服了中药注射剂药效物质基础不明确的不足，将有望在保持药效的前提下，提高安全性，大大降低不良反应。该项目可作为中药现代化、科学化和国际化的典范，具有不可低估的市场前景。由于1类新药投入大，周期长，在丹参制药集团作为主要投资者的前提下，需要各级政府的不断资助才能顺利开展。29项目技术的创新意义和作用冻干粉针剂（注射用冻干无菌粉末），因其特殊的制备工艺、药用有效成分溶液首先被冷冻成冰晶体，在减压和低温状况下，冰晶体被升华干燥，药用成份被保留并成型，药物受破坏的可能性最小。这种特定的工艺过程，特别适用于天然药物中有效成份较多而且在高温或在长时间处在液体环境下不稳定的物质，使其能有效地避免在高温、高湿或溶剂中的破坏。还要特别指出的是，由于急速冷冻及水份的升华，改变了药用成份的物理特性，使得产品疏松易溶，便于临床使用。就不完美杨注射用血塞通（冻干）而言，所有处方、制剂工艺和质量标准的确定都是本项目的关键技术创新点1、利用现代高新技术冻干制剂技术成功地解决了三七总皂苷口服制剂生物利用度低和水针剂产品稳定性差的问题。根据有关研究表明，三七总皂苷制剂口服后，其主要活性有效成分RB1的绝对生物利用度仅为435、RG1的绝对生物利用度仅为184，不完美杨注射用血塞通（冻干）通过静脉给药，解决了口服生物利用度低的问题。因三七总皂苷溶于水经较高温度灭菌和长时间放置后易产生析出物，从而影响产品质量，这是制约该类药品产业化的主要原因之一，血塞通注射液（水针剂）在有效期内会出现PH值下降、澄明度不稳定等问题，而不完美杨注射用血塞通（冻干）近8年的留样全检合格，稳定性方面远远高于血塞通注射液。经过大量的科学试验、筛选及对比分析，从原料药提取分离入手，在血塞通注射液用原料的基础上再通过多次柱层析进行精制，大大提高原料的纯度和有效成分含量后，在低温下（40）冷冻减压干燥以及一系列严格的生产工艺控制后，解决了水针产品存在的稳定性差的弊端，而且最大限度的保持了有效成分的生物活性。2、助溶剂解决溶解性和消泡技术由于三七总皂苷溶于水后易产生气泡，特别是在振摇后产生持久难消的气泡，严重影响着患者和医务工作者的使用，这一难题，曾经困扰着本项目的发展，如果解决不好，则本项目将无法推广使用，然而通过项目组大量的试验研究，分析、筛选大量的处方后发明了皂苷类专用溶剂，解决了以上问题。3、采用HPLC指纹图谱技术、原子吸收检测有害元素技术、生物安全性检测技术，打造中药注射剂最严格质量标准一直以来，因中药质量标准控制水平低，而导致不良反应频发，造成国民对中药质量的信任度下降。近几年，随着国家对中药注射剂质量监督水平的提升，现在，可以说，中药注射剂质量控制是药品质量控制要求中最高的。由于丹参制药集团在不完美杨注射用血塞通（冻干）质量的不断重视，对于现在的内控质量标准，已采用了国家药典委员会认可的，由血塞通系列产品指纹图谱研究小组经多年研究的指纹图谱控制技术。鉴于三七药材在种植过程中可能引入铅、砷、隔、铜等有害元素，在有害元素的检测中摒弃了原有的目视比色法，采用检测灵敏、准确的原子吸收分光光度法控制有害元素。在三七总皂苷提起过程中使用大孔树脂纯化，在中间体和制剂中增测了大孔树枝残留。鉴于中药注射剂生物安全性检测的重要性，内控质量标准中制定了无菌、热原、异常毒性、过敏反应、降压物质等检测项目，并批批全检。4、可见异物平行检测技术应用丹参制药集团拟采用同一批合格三七总皂苷原料，分一部分原料先行制备血塞通水针，并采用在线全自动灯检机进行可见异物检查，每个检测站点由照明系统（从底部、侧面照射、人造偏振光）、视觉系统（摄影系统和信号处理器）组成，其作用是鉴别产品中是否有异物或损伤。自动系统可完全保证每个生产批次从头至尾的持续生产，及检测的持续有效。若水针生产可见异物合格，则启用同一批原料开展粉针剂的制备，起到平行检测可见异物的目的。5、自动装料、卸料系统及冻干机全自动软件控制技术自动装料、卸料系统以往经无菌分装半压塞后的半成品从灌装机下载后放置到冻干机搁板上，以及冻干后的成品从冻干机搁板转移至轧盖输送带上的过程需要人工操作，安装自动装料、卸料系统就是将这一过程实现自动化。经研究和实践证明，在百级的无菌室中，为冻干机装料和卸料的操作人员是无菌药品最大的污染源。无菌工作区造价昂贵，人工操作不仅生产效率低，而且增加了人员带来的污染的处理成本。因此，自动装料、卸料技术是提高产品质量的先进技术。采用冻干过程全程自动软件控制，仅预先设定冻干程序，冻干机将按照冻干程序完成整个设定的冻干曲线，直至生产出合格的样品。其中主要控制参数为冻干温度，压力，时间，各冻干阀门的开关等。完全可实现控制室电脑人机对话，完成整个生产过程，大大避免了人为控制的不准确性和人员的引入导致的污染。第三章项目建设方案为更好、更高的控制质量，有机集成多种高新技术应用，实现不完美杨注射用血塞通（冻干）生产过程质量控制先进技术示范工程项目，示意图如下平行检测在线检测三七注射用的PNS溶解膜处理等分装冻干包装生物监测应用基础研究化学、物理化学检测B级背景下的A级净化级别控制区31项目的产品方案由于本项目拟在丹参制药集团生产制造中心原康普莱特制药车间改扩建成冻干粉针车间，生产规模为3000万支/年。其中200MG/瓶，2000万支/年；400MG/瓶，1000万支/年。32建设的主要内容321冻干车间改扩建在丹参制药集团制造中心改扩建新的冻干粉针剂车间。冻干粉针剂车间长60米，宽165米，4层。车间占地面积1000M2，建筑面积4000M2，车间生产类别为丙类，耐火等级为二级。包括冻干粉针生产线及与之配套的真空冷冻干燥系统设施、空调机房、制冷设施、压缩空气系统、纯化水、注射用水循环等生产辅助设施。车间每层划分为一个防火分区，一层主要疏散出口多于两个，整幢楼竖向交通由两部主要疏散楼梯联系，且为封闭楼梯间；车间物流主要靠一部电梯运输；车间每层工作人数为2030人，车间最远工作点疏散距离不超过40米，车间内疏散走道、楼梯间数量、位置、宽度及疏散距离均满足建筑设计防火规范的要求。冻干粉针剂车间洁净区为AB、B、C、D级，严格按照现行版药品质量管理规范（GMP）及工艺要求划分洁净区与一般生产区域，并按照洁净厂房设计规范（GBJ7384）进行设计。洁净厂房位置选在厂区最清洁区域；生产区与原料、成品存放区的距离尽量缩短、避免因往返运输而污染；洁净度高的房间相对集中，洁净度不同的房间之间相互联系要有防止污染措施，如缓冲间、传递窗等；尽量减少洁净区数量和面积；将生产区与行政、生活区有效分区，人流与货流分道。建筑结构设计本车间为四层建筑物。一层层高6M，二四层层高36M，建筑面积4000M2，建筑结构设计为大框架、钢砼。一层洗瓶、灌装、冻干、配药。二层空调、冷水机、配电室和暂存物品库等，三层包装、待检品库，四层仓库。地面地面采用涂刷耐磨地胶、走道及普通实验室贴800800抛光地砖，冻干车间改扩建建筑工程规模表序号建、构筑物名称面积（）建筑结构规范要求说明1冷冻干燥生产线1000框架符合GMP规范布置于一楼改建生产辅助设施1000框架符合GMP规范布置于二楼包括空调系统等改建包装、待检品库1000框架符合GMP规范布置于三楼改建仓库1000框架符合GMP规范布置于四楼改建合计4000卫生间贴防滑地砖。墙面墙面贴12M高耐酸碱瓷板墙裙，上部白色双飞粉墙面，卫生间满墙高瓷板。顶棚卫生间、门厅、走道及普通实验室采用轻钢龙骨成品硅钙板吊顶。322可见异物平行检测技术应用在制药行业，共有三种瓶检手段手动、半自动和全自动检测，即使瓶子旋转或摇动，配以适当的照明设施，使异物或瓶子的损伤容易被看到。灯光可根据不同的损伤点和异物来改变。所有的手段都是为达到一个目的，检测出混杂在产品中的异物。丹参制药集团拟采用同一批合格三七总皂苷原料，分一部分原料先行制备血塞通水针，并采用在线全自动灯检机进行可见异物检查，每个检测站点由照明系统（从底部、侧面照射、人造偏振光）、视觉系统（摄影系统和信号处理器）组成，其作用是鉴别产品中是否有异物或损伤。自动系统可完全保证每个生产批次从头至尾的持续生产，及检测的持续有效。若水针生产可见异物合格，则启用同一批原料开展粉针剂的制备，起到平行检测可见异物的目的。整个系统由PLC控制（系统控制，启动、停机、报警等）和电脑管理产品参数（显示报警和检测结果、计数、产品数据、批次打印等等）。该全自动灯检机的在线检测技术的应用，大大减少了传统注射剂生产灯检过程因大量的人工检测，引入的微生物污染和人工成本的下降。323指纹图谱控制技术丹参制药集团生产的不完美杨注射用血塞通（冻干）除执行国家标准外，还执行技术要求高于该国家标准的内控质量标准。在该内控质量标准中，率先采用了中国药典会认可，全国血塞通、血栓通注射剂指纹图谱研究小组起草和制订的三七系列药品指纹图谱的定性检查和五个组分定量测定标准。其中，指纹图谱控制中间体三七总皂苷和成品不完美杨注射用血塞通（冻干）。通过该指纹图谱的比对技术，将大大减少原料和成品的批间差异，保证成品质量稳定。324原子吸收有害元素检测技术三七在种植过程中可能引入铅、砷、镉、铜等有害元素，以前不完美杨注射用血塞通（冻干）或者不控制有害元素，或者控制方法采用肉眼判别，比较比色管颜色深浅，定性判断是否合格。丹参制药集团生产的不完美杨注射用血塞通（冻干）内控质量标准中，采用了原子吸收分光光计，将大大提高有害元素的检测灵敏度和准确性。并且检测技术要求符合ICH规定。325大孔树脂残留检测技术三七总皂苷在制备过程中，使用大孔树脂脱糖，其中涉及苯、二甲苯等芳香烃类化合物残留入药品中，影响药品的安全性，特别是中药注射剂。丹参制药集团一直以患者利益和产品质量为重，2004年对三七总皂苷、血塞通注射液、注射用血塞通（冻干）采用气相色谱法开展了大孔树脂残留检查。并将该项检测定入注射用血塞通（冻干）内控质量标准中，严把产品质量关。326生物安全性检测控制技术丹参制药集团拥有一个通过SPF级的动物实验室，鉴于中药注射剂生物安全性检测的重要性，不完美杨注射用血塞通（冻干）内控质量标准中制定了无菌、热原、异常毒性、过敏反应、降压物质等检测项目，并批批全检。33采用的工艺技术路线与技术特点瓶装冻干工艺过程简述按处方进行称量配料，按工艺配方在C级环境下用配液罐进行药液配制，经不锈钢板框过滤器粗滤和022UM无菌过滤器除菌过滤，药液经PH值、含量、澄明度等检测合格，于B级背景下的A级层流保护下在灌封机注入经超声波洗涤和干燥灭菌的西林瓶内，并半压非无菌原料药溶解配制无菌过滤玻璃瓶定量灌装半上胶塞冻结真空干燥胶塞全压塞轧盖检查包装塞，送入冻干机冷冻干燥、全压塞，经检测合格，进入轧盖机、灯检机、贴签机、包装机联动线包装装盒、装箱后，送入待检品库待检，经检验合格后送入成品库。34设备选型目前国内冻干制剂生产线设备已日趋成熟，达到国际一般水平，因此本项目选用达到国内先进水平的国产设备，以保证新车间建成后达到国内一流水平，并达到最优性价比。相配套的冷冻、空调净化系统、纯化水系统、压缩空气系统等的国产设备也能满足工艺要求。主要工艺设备表序号设备名称生产能力数量（台/套）1称量系统00050KG12配药系统V100300L1配药罐3过滤系统西林瓶洗灌封联动机生产能力24000支/小时1洗瓶机1干燥灭菌机1灌装加塞机14冻干系统板层面积40平方米冻干机2冷却系统15轧盖机生产能力300支/分钟16检测机生产能力300支/分钟17包装联动机生产能力100150盒/分钟1贴签机1泡罩包装机1自动装盒机1装箱打包机18胶塞清洗灭菌干燥机生产能力50000支/批19纯化水设备产水量1000KG/小时1沙滤器1活性炭滤器1树脂软水器1二级逆渗透1贮水罐1纯化水循环系统110注射用水系统产水量500KG/小时1多效蒸馏水机1注射用循环系统111纯蒸汽系统产水量200KG/小时1纯蒸汽发生器135场址选择建设地点冻干车间丹参制药集团生产制造中心。丹参制药集团不完美杨注射用血塞通冻干粉针3000万支/年生产的车间技改工程建于昆明丹参制药有限责任公司股份公司生产区内，厂址位于昆明市西七公里，距昆明市区仅5公里，交通十分便利。36建设工期和进度安排扩建生产线建设期按一年半估算，进度安排如下。1可行性研究报告的编制与审批第2个月2初步设计编制与审批第6个月3施工图设计第7个月4厂房及公用工程施工、设备采购第10个月5设备安装及人员培训第13个月6单机及联合试运转第16个月7投入生产第18个月每一项进度与后一项进度相关联、衔接，前一项进行过程中后一项已介入，如设计与施工、施工与安装要求衔接非常紧凑，这样才能保证工程进度。37建设期管理本项目成立了以董事长为组长的项目管理队伍，负责项目的策划、报批、设计、组织实施等工作，在项目建设管理中对新改扩建3000万支冻干粉针剂车间的建设实行集团公司垂直管理，项目管理成员均具有大学以上的学历，并且长期在企业担任相关专业和技术负责人，为项目的组织实施提供了有力保障。项目主要负责人具体如下姓名性别职务专业技术职称工作职责一次不忠男董事长工商管理、医学研究员项目总负责顺利旭光男总裁项目策划、协调超越自己男副总裁财会高级会计师心情如画男副总裁高大玫瑰男院长药物化学高级工程师经济评价半夏清晨男副总经理药学工程师爱你以外男质量总监药学高级工程师回眸一笑男副经理制药高级工程师工程建设质量控制和认证人生如梦男院长助理应用化学高级工程师胡丝嫩想男副院长中药制药高级工程师可乐冰哦女项目负责人中药制药高级工程师随心自在男项目负责人中药学工程师微笑晴天男厂长化学工程师滚珠轴承女副厂长药物制剂工程师漫无边际男副厂长化学工程师技术研究和支持江湖风云女国贸总监高级经济师市场营销同时，在建设期内实施如下管理措施1、计划管理项目建设实行计划管理，制定年度建设计划，按年度计划拔付建设资金，只有上一阶段年度计划按质按量完成才能拔付下一阶段的建设资金和开始下一阶段的建设。2、工程管理参照国家基本建设程序，委托有相应资质的单位进行规划设计。坚持先设计，后施工。严格按照国家高技术产业化发展项目管理暂行办法和相关规定进行管理，由有监理资质的单位进行全过程监理。严格执行工程质量检查验收制度，做好项目建设的单项验收、阶段验收和竣工验收工作。3、资金管理开设专门账户，实行专户存储、专款专用，建立财务会计制度，严格财务审批，自觉接受财政、审计部门的检查、监督，确保项目资金的合理使用。设财务总监1名，严格财务会计报表，并依法审计验证。做好每年项目建设的资金使用预算、结算工作。4、科技信息管理该项目是重要的科学研究和技术推广部门，科技信息的管理非常重要。每个产品都应建立详细的科技档案，严格保存，以免造成混乱。还要建立详细的经营档案，以便进行产品对比和选优。这些档案是基地的重要成果，要制定严格的借阅制度，确保科技信息的高效率应用。收集掌握世界国内外相关产业发展的有关信息，不断引进新技术，服务基地建设。制作中英文网页，连接英特网，加强与国内外同行交流，扩大宣传面。项目建成后的组织管理丹参制药集团董事会经营管理团队各职能部门植物药提取三七总皂苷车间年产800万支冻干粉针车间工程装备部、质量部年产3000万支冻干粉针车间海外事业部药物研究院创新不完美杨项目不完美杨国际市场开拓其中，红色板块为本项目的主体建设工程，绿色板块为2006年已验收的高新技术产业化工程。第四章项目投资41编制依据1根据国家发改委、建设部建设项目经济评价方法与参数第三版、中国国际工程咨询公司建设项目经济评价指南投资估算要求，工程直接投资以当地建筑材料价格和国家有关工程预算定额或相应工程单位投资估算。云建标（1994）第168号全国统一安装预算定额云南省价目表（修订本）。云建标（1995）第700号全国统一工程基础预算定额云南省预算基价。云建标（1998）第1056号云南省建筑安装工程综合费用定额（99修订本）。2有关装修设备及材料价格根据现行市场价格及类似工程订货价格编制；3建设项目前期工作咨询收费暂行规定计价格19991283号；4土地租费用按照租用合同；5）银行贷款利率按国家现行三年期固定资产贷款利率567估算；6）预备费，基本预备费407算；7）基准收益率IC15；8）安装工程费，按设备价格609计提；9）以上定额不足的部分采用现行有关概预算定额作为补充。42项目总投资规模421基础数据4211生产规模和产品方案项目新增3000万支冻干粉针生产线。该产能为设备生产能力（按设备最佳比选择合理规模），由于企业实际生产能力不取决于设备产能，而取决于市场开拓力度，故企业实际生产可达到负荷每年随市场能力而扩张。4212实施进度项目建设期为3年8个月，第三、四年市场开拓尚有一个阶段，实际生产负荷分别可达到40、70，以后年份实际生产负荷达100。项目生产期按11年计算，计算期为12年。分阶段每年验收。4213参数选择（1）设备价格按国内同样设备平均价格计算；（2）建筑工程造价按昆明建筑造价核算；（3）原材料、辅料及燃料动力费用均按企业现行价格计算；（4）银行贷款利率按国家现行13年固定资产贷款利率567估算；（5）基本预备费按407估算；（6）不提涨价预备费；422建筑投资估算4221建筑工程估算项目扩建冻干粉针剂车间，工程费用估算见下表序号名称面积（M2）单价（元）合计（万元）备注1冻干粉针剂车间400010004002净化系统2004222设备及工器具购置估算设备购置费包括设备出厂价加运杂费。2100万元用于购置冻干粉针剂车间设备；400万元购买灯检机；200万元购买气相色谱仪、液质联用色谱仪、原子吸收光谱仪；设备安装按设备价格10估算。4223建设投资估算本项目建设投资为443550万元。建设投资估算表见附表1建设投资中，横向项目构成见下表序号费用名称费用金额（万元）比例（）1固定资产费用3610008139其中固定资产其它资产费用40002无形资产费用6300014203其它资产费用15000344预备费18050407合计44355010000建设投资中，纵向项目构成见下表序号费用名称费用金额（万元）比例（）1建筑工程费6000013532设备购置费270060873设备安装费2706093其它费用86551951合计44355010000423建设期利息项目银行贷款2000万元，建设期利息计算为5760万元。424铺底流动资金估算铺底流动资金为44517万元按流动资金148389万元的30计。425项目总投资本项目总投资包括建设投资（463550万元）、建设投资利息（5760万元）和铺底流动资金（44517万元）之和。项目达到设计能力的总投资为513827万元。43资金筹措方案431资金筹措本项目资金来源渠道为（1）资本金；（2）债务资金；（3）申请省工信委2011年重点技术改造项目专项资金。资金筹措方案如下项目投资资金筹措含建设期利息见下表序号筹措方式筹措金额（万元）比例（）1企业自筹21382741612银行贷款2000389232011年重点技术改造项目资金10001946合计51382710000432融资方案分析（1）资本金本项目是技术与资本结合项目，承担企业现自筹资金能力强，申请省工信委2011年重点技术改造项目专项资金1000万元。（2）债务资金银行承诺贷款，资金来源有保证。433融资风险分析债务资金主要风险为利率风险。由于本项目预期收益对利率上浮增加的成本不敏感，融资风险很小。44贷款偿还计划项目建设期银行贷款2000万元，预计项目投产后的三年内还清，偿还备付率三年内分别为047、275、506，由于生产期第一年为试生产，生产负荷仅为40，因此偿还备付率低于1，当生产第二年生产负荷达到70时，偿还备付率为275，说明项目具有较强的还贷能力。第五章环境保护、资源综合利用、节能与原材料供应及外部配套条件落实情况51环境保护511主要污染物排放废水生产过程中所产生的废水主要来自洗瓶工段及设备、车间的冲洗水、排水量71M3/D，主要污染物为SS、COD，SS浓度为50120MG/L；另有生活污水475M3/D有机物；循环冷却排水43M3/D，冷冻机排水90M3/D，含少量悬浮物；不可预见排水量26M3/D，总计排水量23475M3/D。废气废气生产过程中，在称量、配药工序产生很少量粉尘，经采取除尘、密封措施，生产环境达到“GMP”的要求，基本没有废气污染源。固体废物该工程产生的固体废弃物主要是废包装材料，主要有废塑料及废纸板等。噪声本工程选用设备都为国内先进设备，主要为冻干洗烘灌轧生产线、真空冷冻干燥机等，其噪声指标在6575DB（A）。风机及除尘机组单机噪声在7580DB（A）。512污染治理措施废水治理措施本项目生活污水先经化粪池处理，然后与其它废水一起排入本公司原有的两个污水处理站，经处理后从公司总排口排入沙沟。污水处理站设计能力为日处理污水1500M3，目前实际处理量为700800M3/D，仍有充分的余量，对SS、COD、石油类的去处率分别为70、95、90，。技改项目日排废水量23475M3，与全厂废水统一处理后外排废水中SS浓度，30MG/L，COD浓度80MG/L，满足GB89781996，污水综合排放标准表4中的二级标准。废气治理措施车间称量、配药工序，设小型除尘机组，除尘效率995，除尘后外排空气对环境无影响。噪声治理措施本工程设备较多，均选用低噪声设备，各种设备单机噪声在6585DB（A）之间，对噪声较高的设备设有单独房间隔声，并采取消声减振等措施，车间距厂界的最近距离约5M，经厂房隔声、距离衰减后，对厂界噪声的贡献满足GB1234890工业企业厂界噪声标准中类区标准限值。固体废物治理该项目产生的固体废物主要是废包装材料废玻璃、废塑料、废纸板等，均可回收利用。52资源综合利用生产过程产生的废水通过处理后用于卫生和绿化；纸板回收利用；玻璃回收利用。53能源消耗种类和数量分析本项目能源使用主要为电耗、水耗和蒸汽消耗。（1）能源计量能源计量需按现行国家用能单位能源计量配备和管理通则的要求配置能源计量设备，供电部门在变电点内按不同电价类别分别安装用电计量装置。同时为了掌握及考核选矿厂内部各工段耗电量的情况，本企业需自行装设各工段的用电计量装置。对电量计量的级别和量程的选择应符合有关要求。而耗水计量则在新水及循环水进出水口装置计量装置。（2）电力项目年耗电量125万KWH。（3）水项目年生产用水约20万立方米。531能耗指标能源消耗种类和数量见下