药物治疗糖尿病动脉粥样硬化的研究进展

药物治疗糖尿病动脉粥样硬化的研究进展摘要目的综述药物治疗糖尿病动脉粥样硬化的研究进展。方法总结近年来国内具有代表性的文献，对治疗糖尿病动脉粥样硬化的药物进行总结、归纳。结论目前临床上治疗糖尿病动脉粥样硬化的药物主要有二甲双胍类药物、抗血小板药、他汀类药物、噻唑烷二酮类、糖基化终产物ADVANCEDGLYCOSYLATIONENDPRODUCTS，AGES抑制剂和裂解剂以及中药制剂。研究显示以上药物二者以上联合使用治疗效果更佳。关键词药物糖尿病动脉粥样硬化；抗血小板药；他汀类药物；噻唑烷二酮类；AGES抑制剂、裂解剂、受体阻断剂；中药方剂；研究进展。糖尿病作为一种常见的慢性炎症性疾病，随着人们生活方式的改变发病率逐年增高。据WTO尚未完全估计，2002年全球糖尿病总人口为17000万，预期到2030年这个数字将达到36600万。糖尿病患者中，动脉粥样硬化性疾病引起的死亡占糖尿病总死亡率的80。流行病学调查资料表明，糖尿病患者发生糖尿病动脉粥样硬化及危及生命的心血管并发症的危险性较常人增加34倍。现在研究发现，糖尿病和动脉粥样硬化有共同的土壤炎症。目前，针对动脉粥样硬化狭窄的外科治疗如颈动脉内膜切除术，介入治疗如颈动脉内支架成形术都取得了明显疗效，给部分患者带来了福音。但是鉴于基层医院尚不能开展动脉粥样硬化狭窄的外科治疗或介入治疗，尤其是那些动脉粥样硬化程度未达手术指标者或不愿采取有创手术者，开展药物早期预防、治疗糖尿病合并动脉粥样硬化的研究有着非常现实的意义。1动脉粥样硬化的机制对于本病的发病机制探讨，最早提出的学说是脂肪浸润学说，其后又提出血小板聚集和血栓形成学说和平滑肌克隆学说。1973年又提出了动脉粥样硬化的损伤反应学说近年来随着新的资科不断出现，ROSS教授在该学说的基础上，明确提出“动脉粥样硬化是一种炎症性疾病”的炎症学说”，目前已被多数学者接受。在血脂异常、高血压、病毒感染等多种损伤因子直接作用后，出现血管内皮损伤、血管平滑肌细胞异常增殖等导致过度炎症性纤维增生所致，其实为损伤、炎症以及机体免疫功能障碍等因素相互作用的结果。其发展过程可分为内皮损伤、脂纹形成、斑块增生，最终斑块破裂、血栓形成、动脉阻塞等4个阶段。2药物防治糖尿病动脉粥样硬化的研究21二甲双胍类药物二甲双胍用于治疗2型糖尿病已有50多年。许多国际糖尿病研究组织均推荐以应用二甲双胍和生活方式干预作为2型糖尿病的起始和基础治疗，并贯穿于治疗的始终，除非患者存在严重的肝、肾功能障碍或胃肠疾病。它可与胰岛素促泌药、A一糖苷酶抑制药、噻唑烷二酮类药物、GLP1受体激动药及其类似物，以及胰岛素等联合，用于2型糖尿病患者的治疗。二甲双胍除了降低血糖外，它尚具有抗动脉粥样硬化、减少肿瘤发生等作用。因此，它是一种具有悠久历史并经得起时间考验的有效降糖药物，目前作为一线口服降糖药物在临床上广泛应用。抑制参与动脉粥样硬化形成的主要细胞环节如白细胞一内皮细胞的相互作用、泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖以及血小板聚集。22抗血小板药物大量临床试验证明，抗血小板药物在动脉粥样硬化相关疾病中能够降低血管事件的发生率和死亡率。传统观念认为，这主要得益于抗血小板药物抑制血小板聚集和血栓形成的作用。然而，近年来国内外为数不多的研究显示抗血小板药物阿司匹林还具有抑制动脉粥样硬化斑块进展的作用。抗血小板药物阿司匹林抑制斑块进展的机制与调节血脂无关，可能与减轻斑块的炎症反应有关，并且中剂量阿司匹林（12MGGKD）的性价比最佳。血小板活化后能够释放和表达多种炎症介质参与动脉粥样硬化这一炎症性疾病的发展过程。血清超敏C反应蛋白CPR浓度是反映动脉粥样硬化炎症进程的敏感指标，又与血小板活化密切相关。研究显示，抗血小板药物使血清CPR浓度明显降低,也提示抑制血小板活化能够减轻CPR浓度,进而减轻炎症反应。23他汀类药物他汀类目前已成为糖尿病心血管并发症一、二级预防的关键治疗药物。越来越多的试验支持他汀类药物能降低微血管并发症的形成。随着他汀类药物的临床应用和深入研究，发现他汀类药物除了降脂作用外，还具有保护内皮细胞、抗炎、稳定易损斑块、抗血栓、改善心肌重构等作用。对于18686名糖尿病患者进行的14个随机他汀类试验的荟萃分析表明，每降低1MMOLL的LDL胆固醇就能显著降低21的大血管并发症的发生，无论患者有无血管疾病史。而且，这种危险系数降低的程度在两种类型糖尿病中很接近。对于型糖尿病患者，无论其血脂水平基线高低，只要已确诊心血管疾病（CVD），就应在改善生活方式同时进行他汀类治疗。对于没有CVD，但年龄大于40岁或有其他CVD危险因素的患者也应进行他汀类治疗。对于低危险因素（年龄小于40岁并且没有CVD）的患者，若LDL大于26MMOLL也应在生活方式改变的基础上进行他汀类治疗。但是当进行最大耐受量的他汀类治疗后，脂肪酸水平仍没有达到预定值，可以考虑与其他降脂药的联合治疗。流行病学资料显示型糖尿病的CVD危险系数增加220倍，而且CVD危险因素多集中在儿童和青少年型糖尿病患者早期。糖尿病肾病的发生被认为是CVD的高风险标志。关于型糖尿病患者何时开始他汀类治疗的研究很有限，大量他汀类的试验是针对型糖尿病的。最近的试验分析为我们提供了关于型糖尿病他汀类治疗的重要数据。对1466名型糖尿病患者LDL降低10MMOL的益处进行衡量评估，证实了临床预后获益。研究表明，患者LDL每降低1MMOL，大血管事件的发生率就降低21（RR079，CI072086；P00001）。在他汀类被证实能够降低糖尿病CVD风险的同时，他汀类对糖尿病血管病变的应用指征还有待进一步的临床试验研究确定。（查最新版他汀类对糖尿病血管病变的应用）24噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物THI北OLIDINEIDIONES，TZDS是临床治疗2型糖尿病的口服降糖药，直接针对胰岛素抵抗起治疗作用，通过增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用来实现其降糖效应。随着该类药物在临床的广泛应用，除了早已明确的降糖效果外，越来越多的证据表明TZDS在防治动脉粥样硬化方面有良好的疗效。HETZEL等研究表明TZDS能改善内皮细胞功能，减轻斑块内的炎性因子，发挥不依赖降血糖以外的直接抗AS的作用。TZDS可以保持血管内皮的结构和功能完整，减少脂质沉积与修饰，抑制炎性细胞的活动，改善血管平滑肌细胞的增生与分化，抑制血小板黏附、聚集，调控凝血和纤溶系统。它能像他汀类药物一样，最终减少糖尿病患者AS的患病率和死亡率。25糖基化终产物抑制剂和裂解剂AGES是蛋白质在转录后经非酶糖化、氧化修饰等一系列反应最终形成的棕色、带有荧光活性的稳定产物，具有高度交联性和不可逆性等特点。蛋白糖化反应在正常机体缓慢进行，随着年龄的增长逐渐积累，但在持续高血糖、氧化应激、肾功能障碍等病理状态下，由于排泄和代谢障碍，循环中AGES潴留，在血管壁动脉粥样硬化病变部位可见AGES的沉积。AGES可诱导多种细胞表达多种功能蛋白，这些物质可增加内皮通透性，增加炎性细胞黏附，引起血管内皮炎症反应，导致内皮功能失调以及血管损伤反应，最终导致动脉粥样硬化斑块形成。AGES抑制剂和裂解剂是一种新的治疗动脉粥样硬化途径，有望为动脉粥样硬化等血管性疾病的治疗和预防提供新的治疗策略和手段。大多数药物尚处于基础研究阶段。26中药制剂祖国医学经典文献中无糖尿病合并颈动脉病变的病名，多数学者将其归属为中医消渴病合并症范畴。根据本病表现多以眩晕、头痛、失眠、健忘、肢体麻木、活动无力、言语不清、思维迟钝等为特征，后世按照发展演变规律中医病症特点将其归属为“脉风”“脉痹”“眩晕”“头痛”“不寐”“健忘”“虚损”的范畴所谓“大脉空虚，发为脉痹”。其中医发病特征为气血不畅，脉道不充，经脉瘀阻。主要机理是血脉瘀滞，津失输布糖尿病以气阴两虚为本，气虚运血无力，血流缓慢致瘀阴亏液少，血液黏滞，不能载血畅行致血液瘀滞，可逐渐出现脑髓的急慢性病变，至晚期则气血逆乱，血脉不行，气血阴阳俱伤，痰湿瘀郁互结，脉络瘀阻日久，最终导致本病的发生笔者根据其中医发病机制拟定益气养阴活血之消渴化瘀胶囊进行临床观察现代药理证实黄芪能增加胰岛素敏感性，改善糖代谢，降血糖玄参有扩张动脉、降压抗炎、抗血小板聚集作用丹参能改善血液流变、抗血栓形成抗动脉粥样硬化、降糖、降脂等红花有扩张血管、改善微循环、抗血栓形成及降血脂等作用全蝎可通过促进纤溶抑制血小板聚集而抑制血栓形成，并有抗炎作用地龙有抗血栓抑制血小板凝集降压等作用山楂可降低总胆固醇低密度和极低密度脂蛋白胆固醇，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，体外具有一定的抑制血小板聚集作用牛膝有降低血糖、血脂，改善微循环。血液流变性、抗凝血作用。（不要说机理，列大量文献说明中医药预防治疗的优势及重要性，这可能是你今后得努力的方向）3联合用药为了更好的指导临床，国内有些研究根据不同的危险因素采用多种药物联合治疗，效果甚佳。联合使用抗血小板药物可能通过阻断血小板活化的多种途径，抑制释放和表达的炎症介质参与动脉粥样硬化病变的进展。近年来一系列临床研究证明，氯吡格雷合用阿司匹林对预防复发性缺血事件优于单独使用阿司匹林联合应用抗血小板药物除能进一步减少血栓形成外还可能与更为显著地抑制斑块进展有关，这为临床应用抗血小板药物治疗动脉粥样硬化性疾病提供新的思路和依据也有研究表明，对糖尿病合并颈动脉增厚或斑块形成的患者，联合应用辛伐他汀和阿司匹林干预不仅能减缓甚至逆转颈动脉粥样硬化的进展，而且对心、脑血管事件的发生有重要的干预作用；脑心通伍用阿司匹林,一方面抗凝,另一方面调脂,保护内皮功能,二者作用协同互补,能够抑制或延缓AS的进程,疗效优于单用阿司匹林。且该药价格低廉,药源丰富,副作用小,服用方便,用于DM合并AS的防治前景广阔；4分析与展望糖尿病动脉粥样硬化是一种很复杂的疾病。上述药物与治疗途径均不能从根本上解决此病。在这些药物被证实能够降低糖尿病动脉粥样硬化的同时，我们仍面临着治疗中大量未知的风险。因此，有必要加深对糖尿病动脉粥样硬化疾病的认识以及对其治疗药物的研究，可以在药物联合作用方面加大研究力度。参考文献1李继海，徐忠宝，陈学明，高凤玲，张春玲，徐彬颈动脉内膜切除术预防和治疗缺血性卒中的疗效分析J国外医学脑血管疾病分册，2004,1221451472ROSSRATHEROSCLEROSISANINFLAMMATORYDISEASEJNENGLJMED，1999，34021151263陆祖谦双胍类降糖药物对2型糖尿病治疗价值的重新认识临床药物治疗杂志2010（8）33384顾晴,陈纪林,阮英茆阿司匹林、氯吡格雷及合用对兔动脉粥样硬化病变进展的抑制作用中国医学科学院学报200527（1）87915杨涵，段淼，孙世光他汀类药物治疗心血管疾病的非降脂作用研究进展中国循证心血管医学杂志20118（3）2332346王丽丽,杨水祥他汀类药物治疗糖尿病血管病变新进展中华临床医师杂志2011（4）219321967罗莉,杨立噻唑烷二酮类药物对糖尿病动脉粥样硬化的影响中国医刊2008（43）70728方莲花，杜冠华晚期糖基化终产物和抗动脉粥样硬化药物发现策略中国药学杂志20076（42）8018049周多强，李雪梅，杨娟，郭世平消渴化瘀胶囊治疗2型糖尿病颈动脉病变的临床观察中国实用医药20114616316510彭化生,孙翠云,刘美华阿司匹林和辛伐他汀干预能缓解糖尿病患者颈动脉粥样硬化中国动脉硬化杂志2006（14）98999211赵通洲，王桂珍，郑军，赵志义，张蔚，闫月玲，徐学田脑心通合用阿司匹林对糖尿病患者颈动脉粥样斑块的影响陕西医学杂志201134034935112吴旭斌阿托伐他汀与罗格列酮联合应用的抗动脉粥样硬化作用探讨13李姗，陈作元，高伟替米沙坦和罗格列酮对糖尿病大鼠早期动脉粥样硬化形成影响齐鲁医学杂志20102（25）485214徐园园，马亮，魏迎风，翟林云瑞舒伐他汀辅治糖尿病合并颈动脉粥样硬化的临床观察临床合理用药201111（4）666715王嫘，赵心，孟馨，陈思娇罗格列酮对老年2型糖尿病患者颈动脉硬化的影响陕西医学杂志201144044144216刘春梅，周涛，张大伟，徐娜娜益气活血中药对糖尿病动脉粥样硬化家兔血管平滑肌细胞凋亡及BCL2表达的影响中国动脉硬化杂志