抗血小板治疗药物的合理应用

抗血小板治疗药物的合理应用 北京医院心内科 季福绥 2010脉粥样硬化血栓形成： 中和 不稳定心绞痛 无 卒中 同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化血栓形成事件 (心梗 , 卒中 , 心血管死亡 ) 斑块破裂 血小板激活、粘附、聚集 血栓形成 E. 2005;112:2725 R = 2; P P P O 小板的粘附与聚集 R R 栓形成过程中血小板的作用 P la/P lb P 附 激活 聚集 关键的血小板受体 剪切力 活 血小板聚集 磷酸化 颗 粒 释 放 持 续 激活 胶元 凝血 酶 体 激活 凝血 表面 凝血 大 放大 2001) 12, 197209 抗血小板药物作用机制比较 凝血酶 血栓素 2Y 12 小板 活化 5A 密 颗粒 产生凝血酶 变形 a b 3 a b 3 纤维蛋白原 a b 3 聚集 扩增 颗粒 凝血因子 炎症介质 TP a 凝血 原 2X 1 阿司匹林 x 噻氯吡啶 氯吡格雷 普拉格雷 活性代谢物 x 替格瑞洛 坎格雷洛 x 008, 23:302308 n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 0 稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛 总体 危险比（可信区间） 阿司匹林 对照组 危险降低 （ 50 28980例无症状性动脉粥样硬化患者 3350例 低 心脑血管高危患者 入选期 筛查期 纳入 随机化 安慰剂 （ N=1675） 肠溶阿司匹林 100 N=1675） 1998*臂指数 主要终点： 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建 次要终点： 所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或 全因死亡 阿司匹林不能降低无症状 主要终点 阿司匹林 (n=1675), n (%) 安慰剂 (n=1675), n (%) 95%致死性冠脉事件 28 (18 (致死性卒中 7 (12 (非致死性冠脉事件 62 (68 (非致死性卒中 37 (38 (冠脉血运重建 24 (20 (外周血运重建 23 (20 (总事件 181（ 176（ . 009 0, 2009; 司匹林治疗组大出血风险更高 不良事件 阿司匹林 (n=1675), n (%) 安慰剂 (n=1675), n (%) 95%消化道溃疡 34 (20 (大出血 34（ 20（ . 009 0, 2009; 现有循证还不足以支持阿司匹林 应用于心血管一级预防 阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险 时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。 应用 司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。 正在进行的 阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用 抗栓临床试验协作组 009; 373: 184960 7 氯吡格雷：药代动力学特性 氯吡格雷是一个前体药 (自身没有活性 )； 85%在肠道被脂酶水解灭活， 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是 血浆消除半衰期为 8小时 ，活性代谢物半衰期为 30分钟 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似 氯吡格雷：药效动力学特性 活性代谢物与血小板 使血小板永久失活 口服后 2小时起效，连续用药 3聚集率抑制 40,停药 5天恢复 负荷量 3003小时内达到全面抑制血小板聚集作用 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱 75N=20 N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22 N=20 N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20 8 氯吡格雷 安慰剂 10 5 0 5 00 50 mg 10 0 10 20 30 40 50 60 噻氯吡啶 , (on in 1996; 76(6): 93900小时 内快速 达到全面抑制血小板聚集功能 1 1. on 1999, 494. 100 20 40 60 80 6 24 27 48 时间 (小时 ) ) 氯吡格雷 75 吡格雷 300 *p 65 糖尿病 糖尿病史 未使用 内用 使用 用 吸烟者 现 行吸烟者 量 量 17232 10886 6346 13009 4223 10975 6257 13400 3831 12288 4936 7675 5557 10845 6380 8620 8612 V 死亡 , 卒中 支架内血栓 波立维：加倍剂量 准剂量 组队列 标 准 剂 量 % 加倍 剂 量 % 标 准 剂 量 % 加倍 剂 量 % 交互性 P 交互性 P 剂 量加倍 更好 剂 量加倍 更好 标 准 剂 量 更好 标 准 剂 量 更好 2N 结论 :波立维剂量对比 亡 , 卒中 )。 波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异 (70% 无明显的 因 出血、颅内出血、致死性出血或 两个剂量组间无显著差异。 结论 :量对比 00 5 临床意义 1. 对于接受 1000人使用波立维加倍剂量 (而非标准剂量 )7天，可进一步预防 6例心梗和 7例支架血栓形成，仅增加 3例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、 2. 未行 2010年 3月美国 波立维主要依赖于 挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在 内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的 规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升 测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 对于 议考虑调整治疗方法或治疗策略 美国 中国相关情况 在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加剂量（ 600150，可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。 国人的代谢型分布与白种人不同。 在中国， 法作为医生选择临床治疗策略的参考。 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。 氯吡格雷与 回顾性研究 心血管事件率升高 ! 2009年 11月更新的 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔 12小时服用均应避免 ） 。目前 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺 莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需 禁用西米替丁（它也是 扰氯吡格雷抗血小板效应） 。 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括，需要向医生咨询，谨慎评估风险。 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。 ： 对波立维与 普拉格雷（ D et 57: 2001, 2007 化合物结构并无优势： 属第三代噻吩吡啶类抗血小板药； 需要在肝脏 变生成活性药； 与血小板 8研究：与波立维相比，普拉格雷带来了更强的抗血小板疗效，同时也带来了更高的出血风险 在一些特定人群如高龄（ 75岁 ）、低体重（ 25%或 0g/L ，可暂不输血 出血并发症及处理 血小板输注 输注禁忌： 血栓性血小板减少性紫癜（ 肝素诱导血小板减少症（ 输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。 输注无效判定： 2次及 2次以上输血小板效果都不好 非血运重建治疗的 长期抗血小板治疗 非血运重建 应长期服用阿司匹林（ 75）和氯吡格雷（ 75），最好使用 1年 高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗 长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险 结 语 (一 ) 为了加强 善患者预后，应常规对患者进行 危险分层 ，及时筛选高危患者 对于高危患者，应积极采取介入治疗策略 对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则 氯吡格雷 + 非血运重建 结 语 (二 ) 抗栓同时尤其要 注意出血危险（如症状、体征）的评估和预防 ，尤其老年人和肾功能不全等特殊人群患者 出血问题上，强调以预防为主，防患于未然 尽管不同个体对抗血小板药物的反应存在差异，但是目前还 不建议常规进行血小板活性检测来决定是否用药或调整抗血小板药物的剂量 2010年抗血小板热点 1. 于不能服用华法林的卒中高危房颤患者在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷预防卒中的获益与风险？医学经济学如何？ 2. 2月以上似无必要？ 3. 心肌梗死后合并心衰的患者，双联抗血小板治疗对远期预后的影响？ 房颤卒中高危 患者应用氯吡 格雷 究结果揭晓 1 抗血小板治疗 的合适时间 2 2010年抗血小板热点 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 对预后的影响 3 抗血小板看点一： 试验 在 不适合使用华法林的房颤患者中随机双盲评价氯吡格雷加阿司匹林与单独使用阿司匹林的试验 在不适合口服抗凝药（维生素 疗的房颤患者， 氯吡格雷 75司匹林 将降低血管事件的风险，具有一定的安全性 的假设 : 所有患者均接受阿司匹林，推荐剂量为每日 75 患者以随机双盲的方式接受氯吡格雷每日 75 相匹配的安慰剂 总体研究设计 : 3个试验 确诊 1风险因素：年龄 75，高血压，曾患卒中 /5，龄 5574 + 部分析因设计 推荐： 氯吡格雷 75 D 5100 D 7554名患者 9018名患者 氯吡格雷 + 氯吡格雷 + 没有排除标准 厄贝沙坦比安慰剂 平均随访 6707名患者 2006;151:1187 可以 降低 11%的主要血管事件（ p=;减少 28%的卒中相对风险 心梗的相对风险有降低的趋势， 2% (p=非中枢神经系统栓塞或血管性死亡没有差异 显著增加大出血 (p但出血性卒中或致命性出血风险没有显著增高（ p= 波立维 联合 预防卒中方面效价比良好 . 1 2 3 4 研究结论 N 009;360 房颤卒中高危 患者应用氯吡 格雷 究结果揭晓 1 抗血小板治疗 的合适时间 2 2010年抗血小板热点 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 对预后的影响 3 抗血小板看点二 : 该研究由两个临床试验组成（ 对 2个月以上的阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗（ 否优于单服用阿司匹林？ 研 究 结 果 本试验中，所有患者在随机分组前已经服药 2个月，再接受 2年的抗血小板治疗，一组继续另一组则停用氯吡格雷，但服用阿司匹林 2年 研究者发现，两组在终点事件的发生方面（包括支架内血栓）并无显著差别。如果以死亡、心梗和卒中的联合终点来看， 回顾性研究，是由两项研究合并而成。 排除了高危患者： 对此类患者和其他的高危患者如左主干支架置入者，服用双联抗血小板治疗的持续时间似乎应该更长。 作者 “ 此项研究结果尚需要更大规模、随机对照临床试验进一步随访证实 ” 。 实验设计缺陷 由 两项研究合并而成的回顾性研究 。 要比较 2种不同药物支架）。它和 就难以保证入选患者的可比性。 本试验中大多数患者使用的是第一代 研究结果是否适用于第二代、第三代 该研究排除了 对此类患者和其他的高危患者如左主干支架置入者，服用双联抗血小板治疗的持续时间似乎应该更长。 循指南 建议： 置入 2个月，部分高风险患者需要的时间可能更长。 其他专家评论 更 长时间？ 从目前的 9年或更长时间？ 房颤卒中高危 患者应用氯吡 格雷 究结果揭晓 1 抗血小板治疗 的合适时间 2 2010年抗血小板热点 心肌梗死后 合并心衰患者 服用氯吡格雷 对预后的影响 3 研 究 背 景 心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达 3；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差； 现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采用非介入治疗，同时氯吡格雷临床使用率很低； 急性心肌梗死后合并心衰的患者，氯吡格雷 目 的 和 方 法 【 研究目的 】 观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格雷治疗对长期死亡风险的影响 . 【 研究方法 】 在丹麦国家病人数据库中登记自 2001年 1月 1号至 2005年 12月 31号出院诊断为首次急性心肌梗死的患者 入选标准： 出院后 30天内存活的非介入治疗患者 年龄 30岁或以上 排除标准： 入院后 30天内采用 入院前近 22年内曾发生过心梗的患者 主要观察终点为全因死亡率 2001 2005年共筛选 56,944例首发急性心梗患者，其中 40,902（ 例入院后采用非介入治疗； 31,251（ 例存活 30天以上的患者入选，约一半患者合并心衰； 心衰组平均随访时间 心衰组平均随访时间 入选的 31,251例心梗后非介入治疗患者中，仅 受了氯吡格雷治疗，其余 80未接受规范的双重抗血小板治疗！ 合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（ 研 究 结 果 急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达 14 （ 95% p=研 究 结 果 et 010; 55(13): 1300亡风险下降14 研 究 的 局 限 性 回顾性分析非随机化对照研究 心梗未能区分 非 虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，故致命性出血应该涵盖在上述终点 临 床 意 义 探 讨 本研究着重探讨临床高危心梗患者，即有心衰合并症者，不同的临床诊治策略对患者预后的影响； 2001 2005年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不充分； 本研究的最大亮点：未行介入治