药物性肾损害会改

药物性肾损害,湖南省人民医院肾内科 黄安兰,概 述,药物所致急性肾衰（ARF）约占34.2%在老年人、有基础肾脏病者发生率更高,随着各种化学药品的不断问世及各种抗菌药物的广泛应用或药物的滥用，致使药物引起的急、慢性肾衰的报道日益增多,概 述,非专科临床医生对药物性肾损害认识不足肾脏有巨大的储备能力，致使药源性肾损害不易早发现某些药物所致的肾损害常缺乏特征性的临床表现常将药物的中毒症状误认为尿毒症的症状，造成延误诊治,如何合理用药，避免毒副作用，减少药物性肾损害的发生至关重要 !,SOS,肾脏易发生药源性损害的原因,肾脏血流丰富,大量药物可随血流到达肾脏肾小球毛细血管内皮细胞表面积大，约1.6平方米。增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物沉积的机会肾小管上皮细胞的表面积大，药物在近曲小管被吸收，再经肾小管分泌和排泄。与肾小管的作用机会增加，就意味着药物对肾小管的直接毒性作用增加肾脏耗氧量大，缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性肾髓质中对流浓缩系统的作用，药物经肾小球滤过后，在肾小管内由于逆流倍增机制，水分被重吸收，使肾小管内药物浓度升高，到达髓质乳头区的浓度甚高,药源性肾损害的发病机理,直接损伤肾小管上皮细胞肾损害的程度与药物剂量及疗程成正相关,某些药物及其降解产物诱发抗体产生形成抗原抗体复合物，坏死的肾小管上皮亦可成为抗原,形成自身抗体肾损伤一般与药物剂量及疗程无关，有时小剂量或一次用药后即可造成病变,直接肾毒性与肾脏免疫性反应病变可单独存在亦可同时并存而致病,药源性肾损害的发病机理,如磺胺，阿昔洛韦可形成结晶堵塞肾小管上皮细胞致细胞坏死，化疗后引起溶瘤综合症，产生大量尿酸结晶等,利尿剂过度使用致血容量不足NSAIDs，环孢素，造影剂致肾小球入球小动脉收缩ACEI对入球小动脉与出球小动脉血管活性不一致,引起肾损害的常见药物,抗生素和抗病毒药物NSAIDsACEI 造影剂 抗肿瘤药 含马兜铃酸类中药 免疫抑制剂其他,抗生素,氨基糖甙类,是肾毒性最大的一类抗生素 肾毒性与用药剂量与疗程有关一般于用药5-7天起病,7-10天时最强非少尿急性肾功能衰竭最常见,伴肾性失钾和失镁个别表现为少尿型ARF 易感因素包括高龄,女性,肥胖，脱水，低钾、低钠血症，合用其他肾毒性药物少数病例可有类似范可尼综合征的表现,内酰胺类,本身无明显肾毒性，通过免疫机制致病，表现为急性间质性肾炎严重程度与药物剂量无关临床表现轻重不一,潜伏期2天至数周,起病突然表现为血尿，轻中度蛋白尿，无菌性白细胞尿部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身过敏症状: 发热，皮疹，关节痛等尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞外周血嗜酸性粒细胞增多,磺胺类,多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶引起尿路梗阻所致表现为血尿,结晶尿,腰痛,5%患者可出现ARF 此外磺胺类药物可引起溶血性贫血,临床表现为血红蛋白尿,严重时可诱发ARF还可引起过敏反应,往往导致急性间质性肾炎,利福平,以往认为主要是药物引起溶血导致血红蛋白尿所致目前认为利福平是一种半抗原物质，机体产生利福平抗体，抗原抗体复合物可与红细胞，血小板，肾小管上皮细胞形成“三重免疫复合物”，引起临床所见溶贫，血小板减少，ARF,抗病毒药物阿昔洛韦,核苷类广谱抗病毒药物对肾小管上皮的直接毒性80%以原形从肾脏排出，在尿中溶解度低，易形成结晶堵塞肾小管需避免大剂量快速静滴，用药后需充分水化血透可清除大部分阿昔洛韦,NSAIDs,药物相关急性间质性肾炎药物相关慢性间质性肾炎即 镇痛剂肾病可导致肾乳头坏死,肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素(PG)合成密切相关,NSAIDs,NSAIDs所致急性间质性肾炎的特点多见于老年患者用药后数月发生80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF大多数有血尿 全身无明显过敏症状,很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿,NSAIDs,镇痛剂肾病的特点多见于30-65岁女性,女:男约3-6:1与用药有关的肾外病史如慢性疼痛许多病人有长期服用镇痛剂或镇痛剂成瘾史夜尿增多小管性蛋白尿，肾小管酸中毒贫血明显，常与肾功能损害不平行,NSAIDs,肾乳头坏死肾乳头坏死后脱落, 可出现突发性肉眼血尿如出现嵌顿则可有肾绞痛常伴肾功能突然下降尿检可见坏死的肾乳头组织,ACEI,ACEI 肾损害往往与临床医师未能严格掌握用药指征和忽视易感因素有关易感因素包括双侧肾动脉狭窄，孤立肾，低钠血症，低血容量，严重心衰，合用利尿剂和NSAIDs等临床表现为无症状性血肌酐升高可有少尿或无尿肾病综合征多见于应用卡托普利的患者，肾活检查示膜性肾病，这可能与其侧链上的巯基有关,抗肿瘤药顺铂,是最常用的化疗药物且呈剂量依赖性肾衰常在用药3-5天后出现，可有蛋白尿，糖尿，少数患者有尿钠，磷酸盐排泄增多低血镁亦是常见改变，尤其合并增加尿镁排出药物如庆大霉素或其他化疗药物,抗肿瘤药丝裂霉素C,主要用于泌尿系统及消化系统肿瘤单次静脉注射可诱发ATN肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤维丝沉积，肾小球硬化，坏死和间质纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好,药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物,临床综合征 主要药物 急性肾小管坏死 氨基糖甙类, 头孢菌素类, NSAIDs 过期四环素, 多肽类, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 顺铂, 甘露醇 急性间质性肾炎 青霉素及头孢菌素类, 磺胺类, 多肽类, 万古霉素,利福平,NSAIDs等 肾前性急性肾衰 二性霉素B, ACEI, NSAIDs 肾后性急性肾衰(尿路梗阻) 磺胺类, 阿昔洛韦， 抗肿瘤化疗药 血栓性微血管病变 丝裂霉素C 慢性间质性肾炎 NSAIDs,青霉素类,头孢菌素类,马兜铃酸等 慢性肾衰 二性霉素B, 顺氯氨铂, 环孢素等药,药物性肾病的防治,合理选用药物和剂量严格控制累计剂量，化疗前后充分水化避免合用肾毒性药物，严密监测肾功能冬虫夏草可以部分减轻肾毒性,马兜铃酸肾病,历史,木通：包括木通科的木通（古称三叶木通）、毛茛科的川木通和马兜铃科的关木通三种不同药物在我国，除了云贵川以外大部分地区人们使用的中药木通主要是指关木通,历史,1963年: 我国学者吴松寒在江苏医学上首先报道关木通致急性肾衰2例1993年: 比利时学者Vanhaelen等发现了2例患者持续服用中药减肥药发生ARF，在柳叶刀上报道，并命名为“中草药肾病”（Chinese herb nephropathy, CHN），从而引起广泛重视此后研究发现，“中草药肾病”病例中所用中药均含有马兜铃酸 （aristolochic acid)上世纪末，确定“中草药肾病”致病物质为马兜铃酸 （aristolochic acid)中草药肾病改名为马兜铃酸肾病aristolochic nephropathy (AAN),含马兜铃酸（AA）的植物,肯定含有AA马兜铃属关木通（木通马兜铃）马兜铃（青木香、天仙藤）广防己（木防己）木香马兜铃铁线莲状马兜铃绵羊马兜铃（寻骨风）朱砂莲长叶马兜铃细辛（印度、加拿大、弗吉尼亚）,可能含AA的植物木通（苏木通、柴木通、白木通、五叶 木通、川木通、小木通）红藤五叶、中国、满洲细辛银线莲威灵仙,引起马兜铃肾病的常见中成药和方剂,流行病学,我国药物不良事件监测部门所报告的AAN已经超过500例估计实际发生病例远大于此数字国内文献分析，我国所报道的AAN主要分布在长江以北地区，可能与药物产地与用药习俗有关,马兜铃酸肾病发病机理,大剂量,肾小管上皮细胞 坏死,急性肾小管坏死,小剂量,肾小管上皮细胞,血管病变,直接毒性作用,慢性持续损伤,肾组织缺血,肾间质纤维化,肿瘤,凋亡,转分化,DNA损伤,马兜铃酸中毒特点,很强的肾毒性基因毒性和致癌性与剂量相关(dose-dependant)蓄积中毒种族易感性,诊断,尚无国际国内公认的诊断标准主要依据明确的服药史明显的肾小管功能受损典型的病理表现 急性期：广泛裸膜，肾小管上皮细胞无再生 慢性期：皮质区或皮髓质区广泛间质纤维化，肾小管 广泛萎缩，无明显细胞浸润若有条件，可于残留中药中检测马兜铃酸排除其他原因造成的肾小管间质疾病,病例,42岁男性,因肾结石服用中药汤剂（含木通30g/d，共180g）后发生少尿型急性肾衰, 服药后月入院肾活检。检查: Hb8.5g/dl, SCr 1160umol/L, 尿蛋白0.72g/d, 尿糖+, 氨基酸尿. B超双肾增大.转归：尿量增加，随访 6月，SCr降至220umol/L.,病 理 改 变-ATN,广泛或片状肾小管坏死基膜裸露小管上皮再生少见间质少细胞性病变易慢性化发展血管内皮肿胀,脱落肾小球病变轻,病例2,女性，22岁，因“面部湿疹”服用中药龙胆泻肝丸（含木通）2年（20克/天），服药 1年后出现乏力，夜尿增多，贫血，但继续服药，直至入院前1月出现纳差、恶心、呕吐，贫血加重，SCr 372umol/L,双肾已明显萎缩无高血压检查：重度贫血，大量低分子蛋白尿（占74），糖尿，氨基酸尿6月后进入血透,病理改变,间质广泛纤维化，浅表皮质病变更突出近端小管上皮扁平间质寡细胞性小球完整或废弃、缺血血管：小动脉透明变，内膜粘液样增厚，纤维弹力组织增生，管腔狭窄，无坏死无免疫复合物沉积肾或泌尿系统组织AA-DNA加合物,治疗及预后,无特殊治疗 国外学者对少数病例给予短期糖皮质激素，效果难以评价ACEI缺乏临床研究证据抗纤维化中药治疗：冬虫夏草？大黄？总体预后差，常进入慢性肾衰、维持性透析。,造影剂肾病（Radiocontrast-induced nephropathy, RCIN）,定义,又称为对比剂（contrast media）肾病指使用造影剂后出现的急性肾损伤，表现为血肌酐上升44umol/L以上或者较基础值增加25%以上,流行病学,Nash K等学者于2002年在Am J Kidney Dis报道，在4622例住院患者中，332例发生急性肾损伤，其中造影剂肾病占13%近年来，随着介入性诊断和治疗技术的广泛开展，该病已日益引起国内外的广泛重视大量的临床试验证据表明，与静脉内应用造影剂相比较，动脉内应用造影剂发生RCIN的风险更高。,发病机制,坏死细胞与T-H蛋白结合，形成胶状物,尿酸排泄增加,近端肾小管上皮细胞空泡变性，溶酶体，线粒体异常,血流动力学“二相效应”,内皮素-1升高NO合成减少,髓质过氧化增加,尿酸盐结晶,肾小管上皮细胞坏死,肾血流和GFR下降,活性氧产生增加,肾髓质缺血,造影剂肾病,造影检查（尤其高危患者）,肾小管梗阻,危险因素,肾功能不全是发生RCIN的最危险因素没有任何诱发因素者，造影剂肾病发生率为3% 当Scr大于106 mol/L （1.2mg/dl），造影剂肾病危险开始增加Scr为176.8 mol/L （2.0mg/dl）时，约20%的病人发生造影剂肾病当Scr442mol/L（5mg/dl）时，50%病例可呈不可逆转的永久性造影剂肾病,危险因素,糖尿病 糖尿病伴肾功能不全患者RCIN发病率有显著上升。可能与糖尿病患者容易合并血管病变有关。糖尿病患者Scr处于132.6601.1umol/L时，RCIN发病率为8%92%。糖尿病不伴肾功能异常是否为RCIN危险因素，认识并未统一。,危险因素,造影剂用量 尽管当前已常选用毒性较小的造影剂，但很多研究表明造影剂用量仍是引起RCIN的独立危险因素。目前认为造影剂的用量小于70ml可以有效降低RCIN发病风险。 造影剂用量的计算公式：5ml体重（kg）/Scr（mg/dl）最大用量不得超过300ml。另外尚需避免短时间内反复造影。,临床表现,RCIN多表现为非少尿型急性肾衰竭。Scr通常于造影后2448h升高，其峰值出现在35d，710d后恢复到原水平。部分病人可在造影后呈现一过性尿检异常（轻度蛋白尿、颗粒及肾小管上皮细胞管型等）、尿酶升高、尿钠排泄增加、出现肾性尿糖、尿渗透压下降等。多数患者肾损害可逐渐自行恢复，部分患者需短暂维持透析，其中约25%30%患者可留有肾功能损害后遗症，约10%的患者需长期透析治疗。,病理表现,RCIN的基本病理变化是急性肾小管坏死。肾小管上皮细胞严重颗粒和空泡变性，进而崩解脱落，细胞碎屑淤积肾小管腔，位于肾髓质的髓袢和集合管病变尤为严重。肾间质弥漫水肿。肾小球常无明显病变。,防治研究,（一）水化水化是使用最早、目前被广泛接受的有效减少RCIN发生率的方法。水化可以增加尿量，防止肾小管内结晶形成，而造影后补液可预防造影剂的渗透性利尿作用。但在高危病人，此方法并不能完全避免RCIN的发生，有研究表明约11%的慢性肾功能不全病人在予以补液措施后仍可发生造影剂肾病。,防治研究,曾经补液方法：使用0.45%氯化钠注射液分别于造影前后以1.01.5mlkg-1h-1的滴速各维持12h，并保持尿量75125mlh-1。改良方法：患者术前口服补液(术前30-60min,饮用1000ml水)，造影后予6h静脉补液（0.45%氯化钠，300ml/h），取得与上述方案一样良好效果，并减少了输液时间，此方案可用于非住院病人。近来，有证据表明，使用等渗盐水（0.9%氯化钠）的水化效果优于使用半渗盐水（0.45%氯化钠）。尚有研究发现，与使用氯化钠水化相比，使用碳酸氢钠可以使RCIN的发病率由13.6%降至1.7%。目前关于碳酸氢钠的研究较少，有待进一步深入观察。,防治研究,（二）撤除肾毒性药物 1.非甾体类消炎药（NSAIDs）2.双嘧达莫：其可以提高腺苷水平进而增强CM对肾脏 血流动力学影响。3.他克莫司和环孢素A：本类药物通常难以停药，可考 虑调整药物剂及造影剂用量。4.氨基糖甙类、万古霉素和两性霉素B5.二甲双胍：据报道可引起2型糖尿病患者乳酸酸中毒 和急性肾衰竭。使用应小心。,防治研究,（三）造影剂的选择造影剂被分为离子型（ICM）和非离子型造影剂（NICM）造影剂按渗透压分为高渗造影剂（HOCM）低渗造影剂（LOCM）和等渗造影剂（IOCM）,常用造影剂,离子型造影剂 高渗造影剂（1500-2000渗量） 粘滞度 中（12）代表药物-泛影葡胺,非离子型造影剂 渗透压低 （600-1000渗量）粘滞度 低-中（10-12）代表药物-碘帕醇（碘必乐） 碘海醇（欧乃派克） 碘普罗胺（优维显）,非离子型造影剂 等渗造影剂（280渗量）粘滞度 高（26）代表药物-碘克沙醇（威视派克）,注：所谓的低渗造影剂，是相对泛影葡胺而言，其渗透压仍远高于血浆的渗透压 （血浆的渗透压为280mOsm/kg ，欧乃派克300的渗透压为672mOsm/kg，优维显300的渗透压是774mOsm/kg ）,造影剂类型和肾毒性,在NEPHRICE研究中，等渗造影剂较低渗造影剂更能降低RCIN发病率，其分别为3%和26%。另外11项前瞻性荟萃分析显示： RCIN发生率碘海醇（欧乃派克）为25，碘帕醇（碘必乐）为13.5，碘克沙醇（威视派克）为11；碘克沙醇（威视派克）对肾功能不全患者， RCIN发生率似乎最低，曾被推荐用于高危患者；,造影剂类型和肾毒性,但也有研究显示碘克沙醇（威视派克）对肾功能不全患者，CIN发生率并不低。研究名称：瑞典注册试验研究对象：57925例接受冠脉造影或者经皮冠脉介入术（PCI）的患者历时近4年时间（20002003年）数据来自瑞典的23家医院是目前为止关于造影剂肾病的样本量最大的经典研究瑞典注册试验得到的数据并未提示等渗对比剂碘克沙醇（威视派克）对肾脏的耐受性优于低渗对比剂。恰恰相反，等渗对比剂的肾衰竭发生率和透析治疗率要高于低渗对比剂。 可能的解释： RCIN的发生产生重要影响的主要是对比剂的粘度，而不是渗透压。,防治研究,（四）预防性透析和血液滤过 血液透析和腹膜透