常用糖皮质激素类药物制剂及特点

常用糖皮质激素类药物制剂及特点,内源性可的松 Cortisone 氢化可的松 Hydrocortisone,外源性泼尼松 Prednisone泼尼松龙 Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物,生命活动,由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。,下丘脑垂体轴,丘脑下部脑垂体肾上腺皮质,CRF,ACTH,ACTH 血浆皮质醇,_,_,应激,肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：,ACTH的分泌应激机理,肾上腺素在血浆中的浓度增加,肾上腺皮质,下丘脑室旁核,促皮质素释放因子（CRF）,垂体前叶,嗜碱性细胞和嫌色细胞,释放出促皮质素(ACTH),应激状态,小分泌神经元,垂体门静脉进入,氢化可的松类糖皮质激素,网状结构或边缘系统,ACTH,促皮质素 (垂体),应激,24-小时生物节律:高峰: 8 AM低谷: 24 PM,T1/2 = 5 分钟.,ACTH的生物节律,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。,药理作用,1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,作用机制抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽,抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）,3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,4. 抗毒抗休克作用 作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。,5. 其他作用 退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少,中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松,肾上腺皮质激素基本结构,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系是什么？发生代谢转换的部位是？,氢化可的松可的松,氢化可的松,可的松,在代谢中相互转化,肝脏,氢化可的松 vs 可的松,关联与差异,肝功能障碍患者可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松,急性或严重应激状态,使用氢化可的松无需代谢的活性成分，直接发挥作用,人工合成糖皮质激素,1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用,1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎,正作用,副作用,糖皮质激素活性,盐皮质激素活性,抑制类风关所需剂量,正常代谢功能扩大,内源性糖皮质激素,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加糖皮质活性 20盐皮质活性 0,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键环A几何形态改变,泼尼松龙泼尼松,抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础,其中具有生理活性的是？其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？两者之间的关系？发生代谢转换的部位是？,关联与差异,泼尼松龙,泼尼松,在代谢中相互转化,肝脏,泼尼松龙 vs 泼尼松,肝功能障碍患者: 直接使用活性成分泼尼松龙 泼尼松不能有效代谢成为活性产物。,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用更大幅度继续下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键,甲泼尼龙,脂溶性增加,生物半衰期延长,蛋白结合降低游离增加,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键,地塞米松,脂溶性增加,抗炎活性增加,受体亲和力增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期延长,糖皮质激素糖盐代谢作用,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),糖皮质激素蛋白结合作用,激素受体亲和力,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau, human fetal lung,受体亲和力10052201,190190710540,不同糖皮质激素抗炎强度与免疫抑制强度相关性的研究,Langhoff等人的研究指出，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他同类药物,Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,甲泼尼龙地塞米松泼尼松龙 氢化可的松可的松 11 2.2 0.6 1 0,生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用,长期或终生服用生理替代剂量,原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生,疾病特点,用药特点,急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况,静脉滴注氢化可的松,危象时，静脉给药迅速发挥作用,无需肝药酶活化，直接发挥药理作用,中枢神经系统抑制肝功能不全,口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠,不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇,相同的抗炎作用,服用等效剂量糖皮质激素,药理作用,皮质类固醇剂量换算表,氢化可的松 20mg 40mg 60mg 80mg 100mg 120mg 140mg 160mg 200mg 240mg 280mg 320mg 360mg 400mg,强的松 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg 30mg 35mg 40mg 50mg 60mg 70mg 80mg 90mg 100mg,强的松龙 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg 30mg 35mg 40mg 50mg 60mg 70mg 80mg 90mg 100mg,去炎松4mg8mg12mg16mg20mg24mg28mg32mg40mg48mg56mg64mg72mg80mg,地塞米松0.75mg1.50mg2.25mg3.00mg3.75mg4.50mg5.25mg6.00mg7.50mg9.00mg10.50mg12.00mg13.50mg15.00mg,甲泼尼龙4mg8mg12mg16mg20mg24mg28mg32mg36mg40mg44mg48mg52mg56mg60mg,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,总 结,中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,全身用糖皮质激素常用药物、制剂及特点,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂 or 注射用无菌粉末（无色澄清液体）可静脉或肌内注射起效迅速药效最快，常作急救混悬型注射剂（乳白色微细颗粒混悬液）严禁静脉注射混悬液或乳浊液引起毛细血管栓塞一般仅供肌内注射吸收缓慢，药物作用时间延长。延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗关节内注射不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药,高效,速效,长效,给药途径,治疗效果,溶液型,混悬型,静脉给药,肌内给药,冻干粉针,关节内给药,药物剂型,药物剂型、给药途径、治疗效果,全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征,国内多为普通片剂，种类较少可的松，氢化可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松，倍他米松吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度在70-80%药物脂溶性高，吸收好，肝脏首过效应小，生物利用度高。甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，使其分布容积更大，具有更好的组织穿透性。,皮质醇（氢化可的松）,产生量 : 5 to 28 mg/d柯兴氏综合症 : 418 mg/d阿狄森疾病 : 0,8 mg/dDaily : 20 - 30 mg/d,抗炎作用模式,磷酯 磷脂酶A2 花生四烯酸,白三烯 前列腺素,肾上腺皮质激素,脂氧化酶 环氧化酶,NSAIDs,对代谢的影响,外周组织对葡萄的摄取和利用,糖原异生,血糖升高,糖耐量降低,(1) 对糖代谢的影响,对代谢的影响,（2）对蛋白质代谢的影响,蛋白质分解代谢,同化作用,负氮平衡,皮肤、肌肉和淋巴细胞等,糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。,对代谢的影响,促进脂肪酸由脂肪组织转入肝脏并在肝内分解，促进糖原异生。 抑制外周组织对糖的利用而促进脂肪酸的氧化分解。,（3）对脂肪代谢的影响,大剂量长期使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。在大剂量长期使用时，它首先增高血胆固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在头面、上胸、颈部及背腹等而出现向心性肥胖。,激素的代谢作用,碳水化合物代谢 ： 增加葡萄糖合成（增加糖元的生成） 抑制葡萄糖被组织吸收蛋白质 ：促进蛋白质分解成氨基酸脂肪 ：脂肪的移行和重新分布 甘油三酯分解成脂肪酸 增加脂肪的合成和储存,对代谢的影响,促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内。细胞内钾的丢失， 引起代谢性低钾性碱中毒。 增加肾小球滤过率和肾血流； 抑制抗利尿激素的释放和直接对抗抗利尿激素的作用， 促使“自由水”排泄。（与盐皮质激素的作用是不同的）,（4）以水和电解质的影响,对代谢的影响,(5) 对钙的影响,低血钙,维生素D3的转化,小肠对钙的吸收,肾小管对钙的再吸收,尿钙排泄,维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收,糖皮质激素,激素的其他作用,中枢神经系统 ： 不足时产生冷漠和抑郁 高剂量产生情绪亢进，静坐不能，和精 神失常间叶细胞组织 ： 显著的抗炎作用,给药方法及原则,激素治疗的选择,影响副作用的频度和强度的因素糖皮质激素的选择糖皮质激素的剂量治疗时限每天使用的频度,糖皮质激素用药原则,疗效/安全性有无禁忌/配伍种类/剂量/时间,给药方法,用于抢救危重病人，如暴发性感染、中毒性休克、过敏性休克、哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等。一般疗程不超过5天。,1. 大剂量冲击疗法,给药方法,适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重器质性损害的病例，如结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎等。疗程约为1个月。,2. 短程疗法,给药方法,适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器官受累的疾病，如急性风湿热等。疗程不超过23个月。,3. 中程疗法,给药方法,适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血贫血、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。疗程需半年至1年或更久。,4. 长程疗法,给药原则,冲击疗法可以突然停药；短程和中程疗法可分为治疗阶段和减量阶段； 长程疗法则分为治疗、减量和维持三个阶段。,治疗阶段,如以泼尼松为标准， 轻中度的开始剂量为每日2040mg，中、重度为每日4060mg，危重病人为每日100200mg。 例如严重的中毒性感染和各种休克，氢化可的松首次剂量， 静脉滴注可用200300mg，甚至每日达1g以上。 如初用剂量不足，应及时增加； 症状好转，应及时降低用量。,1. 剂量大小主要根据病情的轻重决定：,治疗阶段,如慢性肾炎伴肾病综合征，激素可用至蛋白尿和 浮肿消退。危重病人（如休克、急性药物过敏反 应）一旦转危为安，即可迅速减量至停药。 长程疗法如用于类风湿性关节炎，只要症状减轻 即可减量或停药，以免剂量过大，引起不良反应。,2. 治疗时间以病情得到控制为准：,维持阶段,其剂量大小依病情而定，为减少不良反应，应尽可能降低剂量。 但最小维持量应比生理上分泌的皮质激素量稍高。按泼 尼松计，生理量应为7.5mg（相当于氢化可的松37.5mg）。 为尽可能避免不良反应，某些疾病如皮肤、眼、关节疾 病等，可局部使用混悬剂的皮质激素。,维持阶段,每日晨给药法，即每晨78时次给药。此法用短时间作用的皮质激素，如可的松、氢化可的松等。,1. 每日晨给药法,维持阶段,即每隔1日早晨78时给药。此法应当用中效作用的皮质激素如强的松、强的松龙，而不应用长效作用的激素，以免引起对