系统性红斑狼疮狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎,熊良伟,一、概 述,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythe-matosus, SLE ) 是一种常见自身免疫性疾病，其发生率：国外 约50 / 10万人我国 70 / 10万人黑人及亚裔人群发病率高于欧美人,特 点累及多系统、多脏器 皮肤、肾脏、血液、神经系统等具有多种自身抗体多见于青年女性，男女之比约为 1:9发病年龄高峰 1340 岁，60岁约5%,二、病因和发病机制,目前仍未真正明了，多因素参与免疫机制缺陷自身抗体、免疫复合物形成和沉积、免疫调节障碍等遗传因素雌激素环境因素病毒感染、药物、阳光和紫外线,自身抗体：多种多样抗核抗体：抗ss-DNA、ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗SS-A、SS-B抗体等抗细胞浆抗体：抗细胞骨架抗体抗细胞膜抗体：抗血小板抗体、抗磷脂抗体等抗球蛋白抗体：类风湿因子、IgM冷球蛋白等其它：抗甲状腺球蛋白抗体、抗平滑肌抗体等,免疫复合物形成与沉着 - 机制目前尚存争议循环沉积：中等分子量的可溶性DNA免疫复合物通过血循环至肾脏而沉积于肾小球原位沉积： 近年研究，此机制更为重要DNA对肾小球基底膜（GBM）有亲和力，能和GBM结合，再吸引抗DNA抗体形成复合物,免疫调节障碍抗独特型网络紊乱淋巴细胞及其因子调节网络紊乱辅助性T细胞缺陷抑制性T细胞缺陷细胞因子产生减少B细胞高反应性、自发性多克隆激活,遗传亲属发病明显高于一般人群，近亲发病率5%12%，同卵双生69%HLA相关雌激素女性发病率高本病患者雌酮羟基化产物增高，无论男女，睾丸酮水平降低,环境因素 药物肯定药物：肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉素、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等机制：可能与肼、胺、巯基团有关病毒动物实验：一种慢病毒-C病毒及其片断紫外线诱发、加重本病,三、SLE 临床表现,90%为女性，主要累及青年，40岁者约1020%，老年、儿童及男性狼疮并不罕见发 热狼疮活动时热型不规则，急起高热或长期低热可为唯一首发症状畏寒、寒战少见，除了伴有感染时,皮 肤皮肤红斑面部蝶形红斑，大多在紫外线照射后出现手指末端和指甲周围皮肤红斑，手掌尤其小鱼际部位斑点状红斑盘状红斑：圆或卵圆形，位于头皮、面、耳、上胸、上肢等部位,皮 肤光敏感雷诺氏现象紫癜，网状红斑，下肢为主，血管炎表现指端和其它部位溃疡、坏疽，血管炎引起弥漫或斑秃状脱发,关节、肌肉多关节痛，关节红肿或畸形少见X线：关节间隙狭窄和邻近骨质破坏，空腔形成肌肉痛，有时伴近端肌萎缩骨无菌性坏死，常发生于股骨头、肱骨颈、胫骨等部位血管痉挛、血管炎长期应用糖皮质激素,心 脏可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织心包炎：临床：胸痛体检：心包摩擦音X线：心影增大心超：心包积液心包液：浆液纤维素性或血性，可找到LE细胞,心肌炎心率增快，舒张期奔马律，心力衰竭，心影增大，严重心率失常心内膜炎心尖区收缩及舒张期杂音冠状动脉病变高血压、长期服用激素、病程长者临床：不典型心绞痛运动试验阳性，EKG：ST-T段压低肺心病,胸膜、肺胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音狼疮性肺炎间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒-肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不张胸腔积液肺出血临床：咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛,神经系统约10%的患者为首发症状临床：激惹、幻觉、妄想狂、强迫性观念、癫痫、甚至昏迷等脑电图、脑脊液C4测定周围神经病变：眼睑下垂、复视、眼球震颤少数：无菌性脑膜炎,消化系统口腔粘膜溃疡腹水腹膜炎、胰腺炎或肠炎：腹痛、呕吐等肝脏损害脾肿大淋巴结淋巴结肿大，颈部为主，阵发性发作,血液系统常见：正常色素细胞性贫血6%15%自身免疫性溶血性贫血其它：血小板减少、白细胞降低三系单独或同时降低 LE细胞,眼复视、畏光、结膜炎、巩膜炎，晶体混浊合并干燥综合征：干燥性角膜炎、结膜炎眼底点状出血、视乳头水肿、渗出月 经常不规则循环中有抗凝物者出血量多,四、LN 临床表现,LN肾脏表现可分以下几型：轻 型肾病综合征（NS）型慢性肾炎型急性肾衰（ARF）型肾小管损伤型：RTA等抗磷脂抗体（Acl）型,轻型： 约占20%，无症状，血压正常，仅尿常规检查异常（可间断出现），少量蛋白尿、镜下血尿，肾功能正常肾病综合征（NS）型： 约占3050%，伴或不伴血尿、高血压、肾功能受累。24h尿蛋白定量3.5g，血浆白蛋白30g/l慢性肾炎型： 约占2040%，不同程度蛋白尿伴高血压，部分合并肾功能损害,急性肾功能衰竭（ARF）型： 短时间内出现少尿性急性肾衰，常伴全身性系统性病变活动表现，常由以上三型转变而来。肾小管损害型： 表现肾小管性酸中毒，以远端型为主，泌氢泌铵功能障碍，可伴肾钙化、结石等。,抗磷脂抗体型： 抗磷脂抗体阳性，大、小动静脉血栓及栓塞，血小板减少及流产倾向。 肾脏血管表现：较大血管血栓栓塞性病变肾小球毛细血管血栓性微血管病，引起急性肾衰，易见于产后，死亡率高，可与溶血性尿毒症综合征相伴存在,五、肾脏病理,肾脏病理,LN的肾脏病变 - 呈多样化和多变化表现为:病变病人与病人不同同一病人的肾小球与肾小球之间不同同一肾小球的不同节段之间的病变不同,WHO分型,I 型 正常II 型 系膜增生型GN（1020%）III 型 局灶节段增生性GN（2030%）IV 型 弥漫增生性GN（4050%）V 型 膜型GN（1020%）VI 型 硬化性GN,IF： IgG、IgM、IgA和/或C1q、C3、C4 “满堂灌”，呈颗粒状或半线状 EM： 电子致密物（系膜区，内皮下，上皮下）颗粒状沉积，少数呈指纹结构,病理活动指标：（III或IV）肾小球节段性坏死肾小球细胞明显增生膜内沉淀物透明血栓，核碎片,基底膜铁丝圈样（白金耳样）改变苏木素小体大量细胞新月体（毛细血管外增生）肾小血管病变肾间质广泛水肿及单核细胞浸润,七、诊 断,凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及球蛋白增高者，均应怀疑本病，应常规检查有关免疫血清学指标。诊断参照美国风湿病学会分类标准（1982年）， 11项标准符合4项或以上即可,表 1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准 标 准 定 义颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡关节炎 非侵蚀性关节炎，累及 2个关节浆膜炎 胸膜炎、心包炎肾脏病变 蛋白尿、细胞管型神经系异常 抽搐、精神病血液学异常 溶血性贫血，三系降低免疫学异常 LE细胞阳性、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、 梅毒血清试验假阳性抗核抗体 阳性,部分患者以肾脏受累为首发表现，起病类似原发性肾病综合征或肾小球肾炎，若干月或若干年逐渐出现全身系统受累，密切随访，肾穿有助于诊断。,临床标准: 急性或亚急性皮肤狼疮表现;慢性皮肤狼疮表现;口腔或鼻咽部溃疡;非瘢痕性秃发;炎性滑膜炎 ,并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵;浆膜炎; 肾脏病变: 用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型；, 神经病变:癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）； 溶血性贫血;白细胞减少 (至少1次细胞计数 4.0109/L)或淋巴细胞减少 (至少1次细胞计数 1.0109/L) ; 血小板减少症 (至少 1次细胞计数=15 重度活动。 肾脏病理穿刺的评分 目前多采用Austin评分系统,活动性病变包括6项：肾小球毛细血管内增生、肾小球内中性白细胞浸润、白金耳现象和透明血栓形成、核碎裂和纤维素性坏死、细胞性新月体和肾间质炎症反应。每项积0-3分，共24分。肾小球病变（毛细血管内增生、白金耳现象、透明血栓形成、核碎裂和纤维素性坏死、细胞性新月体）积分如下：0，无病变；1+小于25%肾小球受累；2+，25%-50%肾小球受累；3+大于50%肾小球受累。中性细胞浸润定义为每个肾小球内白细胞数大于2，按照轻、中、重程度分别及1、2、3分。纤维素性坏死和细胞性新月体因对预后影响大积分加倍。肾间质炎症按照无、轻、中、重程度分别及0、1、2、3分。慢性化指数积分中节段性或球性肾小球硬化和纤维性新月体若小于25%肾小球受累积1+，25%-50%肾小球受累积2+，大于50%积3+。肾小管萎缩和肾间质纤维化按照轻、中、重程度分别及1、2、3分。利用此积分标准，Austin等发现AI指数可以适度提示肾脏预后，AI指数大于12的患者10年肾脏生存率60%，但是任何一种活动性病变均不能单独预测肾脏预后。而CI指数较AI指数在肾脏预后方面更有意义。CI指数1分，10年肾脏生存率100%，2-3分为68%，大于4分则仅为32%。提示即使慢性化指数较低也能提示预后不良。而且每一项慢性化指标均对预后有提示作用，尤其是肾小管萎缩。,吴玉兰病历,患者吴玉兰，女，48岁，已婚，农民，因“头昏、乏力、脱发2年，反复关节疼痛、双下肢浮肿2月，纳差、干呕1周。”于2013年09月06日入院，其病史特点如下：1.患者中年女性，慢性起病，病程较长。2.患者以“头昏、乏力、脱发，关节疼痛、双下肢浮肿”为主要表现，2年前，患者无明显诱因出现头昏、乏力、脱发，伴双侧面颊及鼻部皮肤色素沉着，无鼻出血、牙龈出血，无视力障碍，无关节疼痛，无高热、寒战，无恶心、呕吐症状，无尿少、夜尿增多，无血尿、泡沫尿，发病后，患者未予重视。2月前，患者无明显诱因出现全身关节酸痛，以双侧肩部及腰部，双侧膝关节为主，局部无红肿、发热，无明显关节畸形及活动受限，伴双下肢胫前轻度凹陷性水肿，伴泡沫尿，无血尿，每日尿量约1500ml，发病后，患者在当地地滩购买“治疗风湿药物”口服1+月（具体不详），患者自诉服药后关节疼痛改善，停药后上述症状复发，未进一步检查治疗。1周前，患者无明显诱因出现纳差、干呕，伴反酸、嗳气，无腹痛、腹泻，患者遂停用口服“治疗风湿药物”，患者再次关节疼痛，仍双下肢浮肿、脱发，无光过敏，无高热、寒战，在荣县人民医院检查CREA：191umol/l（2013.8.29），建议转我院进一步治疗，门诊以“系统性,红斑狼疮？狼疮性肾炎？”收入我科。查体：BP：152/94mmHg，神清，精神稍差，慢性病容。中度贫血貌，双侧面颊及鼻部皮肤色素沉着，颈阻阴性，胸廓无畸形，胸骨无压叩痛，双肺未闻及干湿啰音，心率93次/分，心律整齐，无病理性杂音。腹平坦，中上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。双侧肩关节压痛，以右侧为甚，双侧肩关节上抬稍受限，腰骶部轻叩痛，双侧膝关节压痛，无活动受限，双下肢轻度凹陷性水肿。入院查WBC1.28x109/L，N75%,Hb74g/L,PLT54x109/L；生化：K2.64mmol/L、CO2：12.9mmol/L、肌酐229.8mmol/L，白蛋白20.9g/L；尿蛋白2+；抗Sm抗体、ANA总抗体阳性，抗双链DNA抗体弱阳性；24小时尿蛋白定量：4.5g，胸片：双侧胸膜增厚伴少量胸腔积液；彩超：肝右叶稍大、实质回声增多，双肾实质回声增强，心包腔、双侧胸腔、盆腔积液；肾活检：符合弥漫球性增生性狼疮性肾炎IV-G(A),伴血栓性微血栓病改变，AI23分，CI0分。诊断：1.系统性红斑狼疮2.弥漫球性增生性狼疮性肾炎5.电解质紊乱：低钾血症、低钙血症。,八、治 疗,（一）免疫炎症抑制治疗1、 肾上腺皮质激素（激素）作用G期淋巴细胞，抑制免疫，对炎症细胞、炎症介质具强抑制作用。 应用原则： 首剂要足，减量要慢，维持时间长,强的松口服：初始量：1mg/kg/d， 症状、指标控制后渐减至0.5mg/kg/d;维持量：5 15mg/d；急性期、活动期：分次给药；病情稳定：晨顿服。,甲强龙冲击：5001000mg/次3天 或 1000mg qod3次冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养， 口腔涂片找霉菌。冲击滴注时间30分钟（防猝死）。静脉H2 受体阻滞剂、抗菌素保护。,激素副作用(1) 脂代谢异常： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等(2) 蛋白质代谢异常： 促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、儿童生长发育受抑制,(3) 糖代谢异常： 血糖升高，类固醇性糖尿病(4) 消化系统：应激性溃疡(5) 电解质紊乱： 潴钠、排钾，水肿、高血压等(6) 对感染抵抗力减弱,(7) 造血系统： 多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多(8) 性功能障碍： 月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮(9) 神经、精神障碍(10) 眼：白内障(11) 运动系统： 肌肉萎缩、骨质疏松、股骨头无菌性坏死,激素应用注意事项： 低盐、低糖、低脂饮食； 合并使用H2受体阻滞剂； 控制高血压和/或高血糖； 尽早使用活性VitD衍化物，补钙； TB史合并预防性抗痨； 定期痰、尿细菌和霉菌培养； 肝功能损害，强的松 强的松龙,2、 免疫抑制剂（ ISA） 与激素合用。ISA：环磷酰胺（CTX） 环孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 雷公藤多甙 FK506、脱氧精胍菌素、Leflunomide (LEF),2.1 CTX整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。,静脉剂型：国产CTX 进口CTX（安道生Endoxan） 进口异环磷酰胺（和乐生Holaxan）剂量：0.50.8g/m2体表面积(0.61.2/g/次)， q34w/次q46w/次q23m/次。累积量： 1012g,CTX副作用 胃肠道反应：恶心、呕吐等 脱发 出血性膀胱炎 诱发感染 肝脏损害 骨髓抑制：白细胞降低 性腺抑制：月经不规则、闭经等 远期肿瘤：皮肤癌、膀胱癌等,2.2 硫唑嘌呤： 1 2 mg/kg/d，po 肝毒性、骨髓抑制2.3 雷公藤多甙： 10 20 mg/次，2 3次/d，po胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害、 性腺抑制,2.4 环孢素A （cyclosporine A） 剂量： 5 mg/kg/d，疗程36月， 3 g/d的患者，应使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，具体用药方案同原发性微小病变肾病的治疗（2D）。而ACR指南对于型或型狼疮肾炎患者的肾脏损害，不建议使用免疫抑制疗法（C）。,型和型狼疮肾炎/型的初始治疗（诱导治疗）对/型的狼疮肾炎患者，KDIGO指南和ACR指南（图）均建议应予以糖皮质激素联合免疫抑制剂的积极治疗。KDIGO指南建议，初始治疗应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）；ACR指南也推荐糖皮质激素联合口服吗替麦考酚酯（MMF）或静脉注射环磷酰胺（CYC）（均为A级证据）。在此，有两点需要说明： ACR指南明确建议应先使用甲泼尼龙静脉冲击（5001000 mg/d）3天后再予足量口服剂量治疗； KDIGO指南认为，与其他一些CYC的随机对照试验相比，研究MMF与CYC疗效差异的临床试验所纳入的重型狼疮肾炎患者比例较低，因此对于重症/型狼疮肾炎患者，还是应以CYC作为首选；而ACR指南认为MMF和CYC的效果相当，并特别建议非洲裔美国人和西班牙裔人群应首选MMF。,/型的维持缓解治疗KDIGO指南（1B）及ACR指南（A，图）均建议应在使用小剂量糖皮质激素（10 mg/d）基础上，联合使用硫唑嘌呤或MMF。不同的是，KDIGO指南推荐硫唑嘌呤的剂量为（1.52.5）mg/（kgd），而ACR指南建议硫唑嘌呤剂量为2 mg/（kgd）。关于维持缓解治疗中硫唑嘌呤或MMF减量的时机和方式，KDIGO指南指出，在获得完全缓解后应继续治疗1年，再考虑将免疫抑制剂减量（2D），而ACR指南并未提出具体建议。型狼疮肾炎改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南及美国风湿病学会（ACR）指南均指出，伴增殖性病变的型狼疮肾炎患者的治疗方案同型或型。,对于单纯型狼疮肾炎且表现为正常肾功能和非肾病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南建议应主要使用降蛋白尿及抗高血压药物的治疗，需要根据系统性红斑狼疮肾外表现的程度来决定糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗（2D）；ACR指南对于这部分患者则未作建议。对于单纯型狼疮肾炎并表现为肾病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南及ACR指南均建议联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂（图1）。不同的是，在免疫抑制剂的选择上，KDIGO指南建议的级别如下：环磷酰胺（CYC，2C）、钙调神经磷酸酶抑制剂（2C）、予吗替麦考酚酯（MMF，2D）或硫唑嘌呤（AZA，2D）；而ACR指南则建议首选MMF（A） 。,型狼疮肾炎KDIGO指南推荐对该型患者须根据狼疮肾外表现的程度决定是否使用糖皮质激素及免疫抑制治疗（2D），ACR指南对于这部分患者则未作建议。狼疮肾炎的一般性治疗两部指南都指出，若无禁忌证，所有类型狼疮肾炎患者均应加用羟氯喹作为基础治疗（C），而ACR指南更是强调了肾素-血管紧张素系统阻断剂（ACEI/ARB）、降压降脂等慢性肾脏病防治措施在狼疮肾炎基础治疗中的重要性。由于目前的证据有限，关于复发性狼疮肾炎、难治性狼疮肾炎以及合并血管病变的狼疮肾炎，KDIGO指南和ACR指南均未给出证据级别较高的推荐意见。,多靶点疗法（muti-target therapy）,由南京军区总医院专家、中国工程院院士黎石磊、刘志红领衔的“成功应用多靶点治疗重症狼疮性肾炎”研究报告，被国际最权威肾脏病刊物-美国肾脏协会杂志JASN发表，轰动国际医学界。多靶点疗法（muti-target therapy）是治疗重型LN（重度III型、IV型、III+V型、IV+V型）的一种新方法。多靶点疗法的突出特点是数种免疫抑制剂（糖皮质激素（pred）+吗替麦考酸酚酯（MMF）+他克莫司(FK506)）联用，副作用也相应下降，且FK506会增加MMF的血药浓度；每种药物的剂量只有常规的一半，由于药物的协同作用，仍能保持足够药物浓度并提高疗效。,作用机制：三种药物作用于不同靶点，其中具备有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，MMF抑制淋巴细胞活化，调节细胞内皮功能，控制血管炎，有控制肾小球弥漫性增殖和局灶节段病变，FK506抑制淋巴细胞增殖（抑制IL-2.IL-10产生），有利于控制膜性病变。多靶点治疗具体方案：诱导期采用FK506、MMF及激素三联治疗。FK506起始剂量4mg/d（体重50kg，剂量为3mg/d），分2次，间隔12h，空腹服用，要求FK506谷浓度在5-7ng/ml范围；MMF起始剂量1.0g/d（体重50kg，剂量为0.75/d），分2次，间隔12h，空腹服用，要求血药浓度AUC0-12h（曲线下面积