系膜增生性肾小球肾炎

系膜增生性肾小球肾炎,南京军区南京总医院全军肾脏病研究所,定义,病理诊断，表现为系膜细胞增生、系膜基质增多系膜增生性肾小球肾炎：具上述病理改变，除外其它肾脏病变,定义,系膜细胞增生：标准23m切片上，正常肾小球一个毛细血管袢系膜区小于或不超过2个系膜细胞。每个肾小球系膜区细胞数大于3个为系膜细胞增生 轻度：每个系膜区系膜细胞35个 重度：每个系膜区系膜细胞5个以上,定义,正常情况下系膜区宽度不超过毛细血管直径（外周袢毛细血管）系膜增生 轻度：增生的系膜组织对肾小球毛细血管无明 显影响。系膜区宽度不超过毛细血管直 径，病变呈节段分布,定义,中度：又称轴性增生，增生的系膜组织对肾小 球毛细血管袢有一定的压迫现象，系膜 区宽度略超过毛细血管直径，病变呈弥 漫性分布 重度：又称全系膜性或结节性系膜增生，增生 的系膜组织对肾毛细血管袢有严重的压 迫和破坏，管腔狭窄或闭锁。出现结节 状或团块状实变区，病变弥漫性分布， 节段加重。常伴肾小囊粘连,伴系膜增生性病变的肾小球肾炎或肾病变,IgA肾病轻度改变肾病综合症 IgM肾病 非IgA系膜增生性肾炎局灶节段性肾小球硬化膜增生性肾小球肾炎新月体肾炎,伴系膜增生性病变的肾小球肾炎或肾病变,急性感染后肾小球肾炎狼疮性肾炎糖尿病肾病 弥漫硬化性糖尿病肾病 结节性糖尿病肾病轻链和重链沉积病,分类,病变部位 局灶性 弥漫性免疫病理 IgA沉积为主IgA肾病 IgG或IgM沉积或无免疫复全物沉积 非IgA系膜增生性肾炎,系膜基质增加,非细胞增生性系膜增宽细胞增生性系膜增宽肾小球毛细血管袢分叶,非细胞增生性系膜增宽,系膜区增宽，但细胞数不多系膜区水肿系膜基质增多系膜区特殊蛋白质沉积,系膜区水肿,仅表现为轻度增生，PAS染色系膜区呈浅粉色，PASM无明显变化见于急性肾小管坏死、急性间质性肾炎及各种肾小球疾病导致的肾病综合症,系膜基质增多,不仅可用PAS染色显示，PASM染色也有嗜银纤维 原发性及继发性系膜增生性肾小球肾炎晚期，原来增生的系膜细胞被系膜基质所取代肝病性肾小球硬化症及弥漫性肾小球系膜硬化症（法国型先天性肾病综合症），主要显示系膜基质增多,系膜区特殊蛋白质沉积,各种特殊蛋白质在系膜区沉积，致系膜基质增多，甚至出现肾小球硬化肾淀粉样变、肾小球硬化症、糖尿病肾小球硬化症以及骨髓瘤肾小球硬化症,细胞增生性系膜增宽,免疫复合物及其它损伤因子均可致系膜增生早期以系膜细胞增生为主，后期伴系膜基质增多见于原发与继发毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎,肾小球毛细血管袢分叶,正常由58个毛细血管小叶组成，切片显示均匀分布的毛细血管团系膜细胞与基质大量增生时一方面：系膜组织增生而形成的实质性结构另一方面受挤压的毛细血管丛萎陷，因而出现分叶结构见于原发及继发膜增生性肾小球肾炎、重度系膜增生性肾小球肾炎和毛细血管内增生性肾小球肾炎,肾小球系膜功能,对肾小球毛细血管袢支持和保护作用，如血管周细胞血浆大分子的转运通道：系膜通道、系膜细胞吞噬和清除收缩与舒张，调节肾小球毛细血管血流量、调节肾小球滤过功能与系膜通道具Fc受体与C3b受体，参与免疫反应,肾小球系膜功能,产生多种细胞因子，通过自分泌及旁分泌途径参与肾小球炎症反应产生多种细胞外基质（胶原、非胶原糖蛋白及蛋白聚糖），参与GBM的修复和更新，在病变情况下导致肾小球硬化部分系膜细胞在特定的条件下可以产生肾素,活性氧过氧化氢,其他肝脏生长因子,血管活性胺组织胺5-羟色胺儿茶酚胺,血管活性肽血管紧张素II加压素内皮素,血管活性脂血栓素A2白三烯D4血小板活化因子,系膜细胞收缩效应,血管活性肽内皮素、加压素、缓激肽、脂多糖,免疫复合物补体,生物活性酯PGE2PGI2TXA2(增殖期细胞）,生物活性酯PGF2、LTD4、TXA2(静止期细胞）PAF,细胞因子IL1、IL6、EGF、FGF、PDGF、IGF1、TGF、TGF(低浓度）、TNF,基质成分胶原I、III、IV、纤连蛋白、层粘连蛋白,细胞因子TGF（高浓度）IF,基质成分硫酸类肝素,低密度脂蛋白(低浓度）,1,25（OH）2D3,一氧化氮,肝素,系膜细胞增殖反应（刺激，抑制）,粘附糖蛋白,生物活性酯PGE2、PGI2TXA2、PGF2、PAF,细胞因子IL1、IL6、IL8、EGF、PDGFIGF1、TGF、CSF、FGF、TNF内皮素,基质成分胶原I、III、IV、V纤连蛋白、层粘连蛋白硫酸软骨素类肝素及肤质,粘附糖蛋白ICAM-1,酶蛋白酶胶原酶,系膜细胞产生的炎症介质及基质,凝血及纤溶因子组织因子tPA、PAI1,活性氧一氧化氮,系膜细胞,系膜增生是增殖性肾炎中最常见的病理表现肾小球系膜细胞在肾炎炎症中处于中心地位,临床表现,发病率：我国占原发性肾病综合症的20 34%，国外仅占10%性别与年龄：男性多于女性，多见于年龄较大的儿童及年青人,临床表现,57例系膜增生性肾炎患者临床症候群 临床症候群 N % 蛋白尿 18 31.58 镜下血尿 11 19.30 肾炎综合症 1 1.75 肾病综合症 1 1.75 肉眼血尿 13 22.81 ARF 0 HBP伴蛋白尿 9 15.79 HBP伴镜下血尿 4 7.01,临床表现,系膜增生性肾炎患者临床症候群临床症候群 北京(%) 广州(%)无症蛋白尿和/或血尿 48.0 7.3慢性肾炎 27.3 35.3肾病综合症 24.7 57.4,诊断,区分病理概念、临床症候群与疾病三者系膜增生作为病理改变可以见于多种肾脏疾病原发性肾小球疾病与继发性肾小球疾病肾小管疾病与肾小球疾病系膜增生性肾炎可以表现为多种临床症候群,诊断,排除性，依据病理原发性与继发性系膜增生性肾炎分开（临床与病理）轻度系膜增生与微小病变或轻微病变分开（免疫病理、电镜）重度系膜增生与局灶节段性肾小球硬化（免疫病理、电镜）,鉴别诊断（肾炎综合症）,感染后肾小球肾炎系统性疾病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎冷球蛋白血症乙肝或丙肝相关性肾炎新月体性肾小球肾炎,鉴别诊断（肾病综合症或大量蛋白尿）,微小病变膜性肾小球肾炎局灶节段性肾小球硬化IgA肾小球肾炎糖尿病肾病轻链沉积病重链沉积病,鉴别诊断（血尿和/或发作性肉眼血尿）,IgA肾小球肾炎遗传性肾炎,双倍剂量雷公藤多甙周期疗法治疗原发性系膜增生性肾小球肾炎,南京军区南京总医院全军肾脏病研究所,背景,1977年TW应用于临床，有减少蛋白尿、消除水肿作用，但在剂量、疗程及用药方式上缺乏研究1997年双倍剂量TW治疗18例成人NS患者取得了显著效果，而副反应不多双倍剂量TW对非NS系膜增生性肾炎是否有效？多长时间可以诱导缓解？维持治疗怎么进行？,背景,雷公藤内酯醇抑制T淋巴细胞的作用具选择性，对活化的T淋巴细胞作用更强，“顿挫”形式维持是否更为合适？,目的,应用双倍剂量TW四周，继以周期治疗作为维持治疗，前瞻性观察TW疗效,观察对象,肾活检证实为原发性系膜增生性肾炎IgA肾炎 39例IgM肾病 15例系膜增生性肾炎 12例均存在蛋白尿和/或血尿（不包括肉眼血尿）按尿检性质分为单纯蛋白尿、蛋白尿伴镜下血尿、镜下血尿,观察对象,肾功能正常：Scr3.0g/dl) 20 30.30镜下血尿(5万/ml) 36 54.55*HBP: SBP140nnHg和/或DBP90nnHg,观察对象,即往皮质激素治疗情况 N 疗效 敏感 无效IgAN 10 6 4IgMN 8 5 3MsPGN 6 2 4Total 35 13 11,疗效判断,缓解：水肿消失、尿蛋白0.4g/24h，无肉眼血尿、尿RBC0.4g/24h和/或尿RBC5.0ml,治疗前后病情变化,治疗前(n=66) 治疗后(n=66)高血压 3 0水肿 44 10低蛋白血症 27 10高胆固醇血症 34 18大量蛋白尿 20 4镜下血尿 36 22,结果,TW对IgAN治疗效果临床症候群 N 缓解 改善 无效 （%） （%） （%）单纯蛋白尿 11 10(90.9) 0 1(9.1)蛋白尿伴血尿 23 3(13.0) 2(8.7) 18(78.3)单纯血尿 5 3(60.0) 1(20.0) 1(20.0)合计 39 16(41.0) 3(7.7) 20(51.3),结果,TW对MsPGN治疗效果临床症候群 N 缓解 改善 无效 （%） （%） （%）单纯蛋白尿 7 6(85.7) 0 1(14.3)蛋白尿伴血尿 5 3(60.0) 0 2(40.0)单纯血尿 3 1(33.3) 0 1(66.7)合计 15 10(66.7) 0 5(33.3),结果,TW对系膜增生性肾炎治疗效果临床诊断 N 缓解 改善 无效 （%） （%） （%）IgAN 39 16(41.0) 3(7.7) 20(51.)MsPGN 15 10(66.7) 0 5(33.3)IgMN 12 7(58.3) 2(16.7) 3(25.0)合计 66 33(50.0) 5(7.6) 28(42.4),结果,TW治疗后尿蛋白改变情况治疗前 N 0.4g/24h 减少50% 无改变(g/24h) (%) (%) (%) 3.0 20 13(65.0) 4(20.0) 3(15.0) 13 24 22(64.7) 7(20.6) 5(14.7) 1 4 4(100.0) 0 0Total 58 39(67.2) 11(18.9) 13(13.8),结果,TW治疗后尿红细胞改变情况治疗前尿RBC N 5万/ml 减少50%以上 无改变 (万/ml ) (%) (%) (%) 500 8 1(12.5) 2(25.0) 5(62.5) 100500 11 3(27.3) 2(18.2) 6(54.5) 10100 17 10(58.8) 3(17.6) 4(23.5) 4WIgAN(n=16) 单纯蛋白尿 9 1 蛋白尿伴血尿 2 1 单纯血尿 1 2MsPGN(n=10) 单纯蛋白尿 3 3 蛋白尿伴血尿 2 1 单纯血尿 1 0IgMN(n=7) 5 2合计 23 10,影响TW疗效的因素,有效组(n=38) 无效组(n=28) 年龄(岁) 18 8 (21.1) 2 (7.1) 1855 29 (76.3) 24 (85.7) 55 1 (2.6) 2 (7.1)病程(年) 1 25 (65.8) 14 (50.0) 15 10 (26.3) 7 (25.0) 5 3 (5.3) 7 (25.0)高血压 2 (5.3) 1 (3.6)水肿 28 (73.7) 16 (57.1),影响TW疗效的因素,有效组(n=38) 无效组(n=28) 低白蛋白血症 18 (47.3) 9 (32.1)高胆固醇血症 21(55.3) 13 (46.4)高甘油三酯血症 21 (55.3) 15 (53.6)出现高分子蛋白尿 8 (21.1) 5 (17.9)出现低分子蛋白尿* 7 (18.4) 12 (42.9)尿NAG酶升高 15 (35.9) 8 (28.6)尿溶菌酶升高 4 (10.5) 2 (7.1)尿渗量减低 10 (26.3) 7 (25.0)p0.05,影响TW疗效的因素,有效组(n=38) 无效组(n=28) 间质区域增宽 1 5间质纤维化 0 3肾小管萎缩 0 3,复燃情况,病例 病理类型 临床表现 复燃时间(W) 诱因 1 IgAN 单纯蛋白尿 4 上感 2 IgAN 单纯蛋白尿 10 无 3 IgAN 单纯蛋白尿 18 无 4 IgAN 蛋白尿伴血尿 7 上感 5 IgAN 蛋白尿伴血尿 20 上感,复燃情况,复燃：5/33 (15.2%)复燃时间：11.86.94 (420)诱因：上感 60%,副反应,副反应 N (%) 恶心、呕吐、纳差 6 (7.6) WBC4109/L 0 SGPT升高 17 (25.8) SGOT升高 4 (6.1) 皮肤色素沉着 1 (1.5) 月经紊乱 1/20 (5.0),讨论,新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效治疗剂量与疗程 副反应,新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效,1981年，黎磊石等：小鼠Masugi肾炎，6mg/kg.TW无效，增至10mg/kg.TW尿蛋白明显减少1990年，范勇毅等，TW对细胞免疫的抑制效应与剂量有关，50mg/kg.TW可明显提高皮肤移植存活期1997年，胡伟新等，双倍剂量TW对18例系膜增生性肾炎的4周缓解率为83.3%,新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效,本组治疗效果：缓解率，MsPGN 66.7%; IgMN 58.3%; IgAN 41.0%不同疾病疗效不尽相同同一疾病不同临床表现疗效不同，蛋白尿效果好，血尿效果差病程、年龄、高血压、尿蛋白、血脂水平与疗效无明确关系血尿、小管间质病变影响治疗效果,新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效,TW作