高压氧对脑血管疾病的治疗

高压氧对脑血管疾病的治疗,深圳市人民医院（暨南大学医学院附属二院）易治,脑血管疾病包括缺血性（如脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、短暂脑缺血发作、脑动脉硬化、高血压脑病等）和出血性（脑出血、蛛网膜下腔出血）两大类。是老年人的常见病、多发病，其死亡率及致残率很高，对其治疗目前尚无突破性进展。近年来，国内外广泛应用高压氧（Hyperbaric Oxygen HBO）综合治疗脑血管疾病取得较好的疗效。,一 缺血性脑血管病HBO治疗,临床上将局部脑缺血症状在24h内完全缓解者称短暂脑缺血发作，症状持续24h以上而经过一定时间消失者称可逆性缺血性脑损害，而缺血症状持续24h不消失者称局限性脑梗塞或脑梗塞。脑梗塞死亡率约为23。可根据偏瘫、偏盲、失语、抽搐、昏迷等脑功能障碍症状，及CT(于脑梗塞起病4-6h内，部分病例可见边界不清的稍低密度灶，大部分病例在24h后出现边界较清的低密度灶)、MRI（起病1h内显示皮质表面和后颅凹的梗塞，起病6h后的梗塞几乎都能被MRI显示）检查作出定性，定位诊断。,（一）常规治疗,1.急性期脑梗塞溶栓治疗 可用链激酶或尿激酶，及新型溶栓剂组织 型纤溶酶原激活物（t-PA）或重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。发病后3h内使用疗效最佳，次为6h内。2.防治急性期脑梗塞脑水肿 常用20甘露醇。3.抗血小板聚集剂 可用阿司匹林、潘生丁。4.血液稀释疗法 常用低分子右旋糖酐。5.脑代谢活化剂 可用三磷酸腺苷、细胞色素C、辅酶A、胞二磷胆 碱、脑活素。,6.血管扩张剂 传统的血管扩张剂是指直接扩张小血管平滑肌和通过抑制肾上腺素能受体而扩张周围血管的药物。应用血管扩张剂需要注意下列几点：(1) 脑梗塞急性期不宜使用血管扩张剂 缺血性脑血管病急性期可分为局部充血型、局部缺血型和广泛缺血型。其中39%为局部充血，局部血流量超过正常，称之为“过度灌注综合征”。主要由于该部位血管自动调节功能丧失，代谢产物及CO2积聚于病灶区，出现代谢性酸中毒，血管处于麻痹状态而高度扩张。此时使用血管扩张剂，病灶区血管已不能再扩张，但病灶区以外的非缺血区的正常血管扩张，使脑内血液过多地转移到正常脑组织，病灶区内的血流更加减少，即所谓“脑内盗血综合征”（Intracerebral Steal Syndrone）。同时，脑缺血急性期应用血管扩张剂，可使颅内压进一步升高，加重脑损害。周围血管同时扩张，全身血压下降，使脑血流量减少，不利于脑缺血灌注。因此近年来在缺血性脑血管病急性期治疗中，已很少应用血管扩张剂。,(2) 血管扩张剂适应征1)病程3周以上，病情稳定，脑水肿消退进入恢复期患者；2)短暂性脑缺血发作者（T1A）；3)慢性脑供血不足或脑动脉硬化者。(3) 血管扩张剂禁忌征1)出血性梗塞；2)发病后24h至2w内有脑水肿和颅内压增高者；3)血压下降或有下降趋势者。,(4)下面介绍与HBOT联合治疗的常用口服血管扩张剂1)婴粟碱（Papaverine） 对脑血管有直接扩张作用，尤其使大脑半球灰质脑血流量增加明显。 30mg tid po2)烟酸（Nicotinic Acid） B族维生素之一，有扩张脑血管，改善脑血流，促进脑细胞代谢作用。 100mg tid po3)盐酸培他啶（Betahistine） 为组胺类似物，具有扩张脑血管，周围血管、毛细血管和迷路血管作用。能增加脑血流，改善微循环，抑制组胺的释放。还有抑制血小板聚集和抗凝作用。 6mg tid po,4)环扁桃酯（Spasmocyclon, Cyclospasmol，抗栓丸） 对平滑肌有直接的松驰作用，主要影响末梢血管，有类似婴粟碱作用。 0.1tid po5)氢化麦角碱（Dihydroergotoxine） 能直接刺激多巴胺和5一羟色胺受体，阻断交感神经末梢释放的去甲肾上腺素对血管受体的作用，使血管扩张，脑血流增加，改善大脑微循环，还能改善神经元和神经胶质细胞的代谢。 1mg Bid 舌下含化6)麦角溴烟酯（Nicetgline,脑通Sermion） 受体阻滞剂，主要扩张外周血管，并有抑制血小板聚集作用，促进脑细胞利用氧和葡萄糖。 5mg tid po,7.钙拮抗剂 阻止钙离子进入细胞，从而使血管松弛。常用尼莫地平 30mg q6h，在起病12-24h内口服。,(二)HBO治疗,1. HBO疗效 国外Neubaner和End报道 应用高压氧治疗（Hyperbaric Oxygen Therapy，HBOT）122名脑血栓形成患者，均经常规药物及物理治疗，效果欠佳。应用HBO治疗后，通过临床分析、脑电图、CT扫描等检查，其中79名（65.6%）脑力和体力活动能力明显改善，住院时间缩短。高春锦等 统计国外Charnae等人21篇报道，共865例缺血性脑血管病患者，HBOT总有效率平均79.8%。郝鸣政统计国内66篇报道3069例缺血性脑血管病的HBO治疗疗效，其中脑血栓形成2634例，有效率为83.7%；脑栓塞33例，有效率78.8%；脑动脉硬化361例，有效率78.9%；短暂脑缺血发作41例，有效率90.2%。总有效率为82.9%。HBO治疗可使1/3病例早期离床活动，神经功能恢复优于常规治疗组。Akimov等评价HBO治疗对104例血性脑血管病的疗效，96名有效，8名疗效可疑。作者主要对每隔6个月接受一个疗程HBO治疗患者进行长达35年的追踪观察，结果认为HBO治疗可以预防脑卒中。,2. HBO治疗机制 (1)增加血氧含量 患者置身于高压氧舱内，进行加压、吸氧，以达到治疗疾病的目的，谓之HBOT。HBO下，肺泡内的氧浓度、氧分压大大地提高，氧从肺泡进入血液中的量也增加。血红蛋白氧饱和度很快便达到100%，不能再结合氧气。根据气体溶解的Henry定律，血浆内物理性氧溶量相增多，在0.3MPa（指绝对压，余同）下，100ml血浆中物理性溶氧量从平常呼吸空气下的0.3ml/dl，增加至6.4ml/dl。组织平均摄氧量为6ml/dl（活动的肌肉、心肌摄氧量稍多，为10ml/dl），可见在0.3MPa氧下，不需要血红蛋白携带氧，仅仅是血浆中物理性氧溶量，便能够满足机体的平均需氧量。因此HBO治疗可用于治疗多种缺氧缺血性疾病。,(2)提高血氧分压，扩大氧的有效弥散距离 所有气体均有弥散现象，气体的弥散总是从高分压移向低分压，压差越大，弥散越快、越远。HBO下，血氧含量增加，血氧分压也随之增高。在0.2MPa氧下，脑组织氧分压比常压下吸空气时提高7倍；0.3MPa氧下，提高13倍。脑皮质毛细血管动脉端的氧分压可从2.76.0kPa增至60kPa。氧的弥散半径可从30m增至100m，超过人脑皮质毛细血管的60m的平均弥散距离，氧气可以从正常的脑区向缺血缺氧的脑区弥散供氧，解除或减轻病变区的缺氧状态。,(3)增加缺血区的脑血流量 HBO下，正常脑组织血管收缩，血流量减少。但缺血组织的血管，因缺氧、二氧化碳积聚、酸中毒等而麻痹，对HBO作用不敏感而没有发生收缩，导致高浓度氧的血液，由正常部位流向缺血区域，出现“反盗血征”，使病灶区获得较多的血供和氧供。 (4)改善血液流变学特征 除血管硬化、管径狭窄因素外，ICVD在发病前多有血液高粘滞综合征。HBO治疗可使全血比粘度（高、低切变率）明显下降，纤维蛋白原浓度显著减少，红细胞比积和全血还原比粘度降低，红细胞电泳增快，改善了血液流变学特性，降低了血液粘度。因此HBOT能减轻或减少血栓形成发生率。,(5)促进侧支循环建立 HBO下，氧分压增高，可以刺激脑缺血区域的成纤细胞分裂，活动加速，胶原纤维形成，促进侧支循环形成。侧支循环的建立，反过来提供血供、氧供和营养素，提高细胞色素氧化酶、Na、K-ATP酶等的活性，有氧代谢顺利进行，ATP水平提高，调控Na/Ca2+平衡，减少Ca2+内流，减轻细胞内Ca2+超载，使细胞膜功能正常化，促进受损的脑细胞修复。,3. HBO治疗方案 单人纯氧舱：直接加氧升压，治疗压力为180200kPa，治疗时间90min。中途需洗舱和换气。由于长时间吸入纯氧可引起氧中毒，因此必须严格遵守治疗压力和时间。多人氧舱：应用压缩空气升压，治疗压力为200kPa，面罩吸氧80min，中间间歇呼吸空气10min。每天治疗1次，10次为一个疗程。通常治疗23个疗程。对于在46h内的脑梗塞患者，可以首次治疗后612h进行第二次治疗，第二、三天治疗2次，第四天恢复每天治疗一次。,4. HBO疗效的影响因素 (1)治疗时机的选择 对急性脑梗塞病人，由于脑血管堵塞后脑细胞缺血、缺氧的损害，在6h内尚属可逆阶段，故应争取在发病4h内行HBO治疗，以挽救更多的脑细胞，并可减轻急性期脑水肿，降低颅内压。总而言之，治疗越早，疗效越好。对病程较长的脑梗塞患者HBO治疗仍有较好疗效。这与脑血管病灶周围的“缺血半影区”（Ischemic penumbra）有关。正常情况下，脑组织的血流量为0.5mlg-1min-1。而缺血半影区内的脑血流量常在0.10.17mlg-1min-1，在此值下细胞结构完整，仍然存活，但功能丧失。研究资料及临床证实这一状态可长达78年之久1。HBO治疗改善该区域的缺氧状态，促进侧支循环的生成，使受损伤的神经细胞功能得以恢复。,(2)疗程与疗效关系 HBO治疗一个疗程有效率46%左右，二个疗程有效为80%左右，三个疗程以上疗效未见继续提高。因此不需要盲目延长疗程，以23个疗程为佳。每半年可重做1个疗程，以巩固疗效。 (3)梗塞灶面积与疗效关系 HBO下氧的弥散距离增大，但不无论血氧分压如何高，氧都不能弥散到离毛细血管1mm以外的脑组织中去。HBO疗效主要决定于氧气是否能弥散入缺氧缺血的脑组织中。因此对小面积的脑梗塞、腔隙性脑梗塞、不完全性的脑梗塞，HBO疗效较好。若梗塞面积大，或完全性脑梗塞，氧气很难弥散入梗塞区中心，疗效较差。,(4)年龄因素 年龄越大，脑动脉硬化越严重，侧支循环难建立，缺氧状态越不易纠正，因此年龄越大，疗效越差，但无一定年龄限制的根据。 (5)综合治疗 建议综合应用其他措施和药物，即HBO+X方案。X包括脱水剂、血管扩张剂、神经营养剂、抗氧化剂、中药及理疗等，以提高HBO疗效。,5 值得注意的问题 (1)HBO与氧自由基（Oxygen free radicals OFR）的关系 自由基（包括OFR、NO等）是一类含有不配对电子、具有高度氧化活性的电子或基团，它可通过脂质过氧化等方式，与多种细胞成分，如膜磷脂、旦白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤。 OFR与缺血性脑损伤有密切的关系，尤其在缺血后再灌注时有大量自由基产生，其中活性氧如O2 和H2O2对微血管及神经元有损害作用,因此局灶性长时间的缺血会导致全面的坏死性病变(梗塞)。HBO可提高组织中的OFR浓度，可能与激活细胞内黄嘌呤氧化酶，通过尿酸代谢途径产生O2 ，O2 通过Haber Weiss反应，或在过渡性金属离子Fe2+或Ca2+参与下，经Fenton反应生成OH。此外HBO还可损伤线粒体电子传递系，导致辅酶Q脱离呼吸链时，将电子直接给予O2，自动氧化产生O2 。但另一方面HBO也可激活体内抗氧化系统，在常用的治疗压力（0.20.25MPa）下，红细胞内的超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase SOD）含量升高，增强清除OFR的能力，使OFR-SOD处于一种新的动态平衡，不致造成组织损害。因此HBOT时，不要盲目应用高压力和长时限，同时常规服用抗氧化剂，如Vit E、Vit C等，可避免OFR对机体的损害。,(2)HBO治疗对缺血-再灌注损伤的探讨 缺血-再灌注损伤是指机体缺血性损伤在血流再灌注后进一步加重的现象，心脑更易发生再灌注损伤。其机制有如下几点：1）自由基的损伤作用：缺血再灌注时，由于黄嘌呤氧化酶形成增多，中性粒细胞激活，线粒体损伤及儿茶酚胺的自身氧化等因素，致使氧自由基增多。2) 钙超载：缺血再灌注期间，由于Na+/Ca+交换异常和生物膜损伤等，导致细胞内Ca+增多。3)微血管损伤和白细胞的作用：中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附使血流变慢、微血管口径变小及血管通透性增大。上述因素导致缺血-再灌注损伤。应用适量的高压氧治疗剂量可提高SOD的活性来促进氧自由基的清除，并可使海马突触体内Ca+下降，减少L-钙通道的开放数量，从而减轻细胞内钙超载；同时HBO可使微循环得到改善，红细胞、血小板聚集明显减轻，血管中形成和附着的微小血栓得以清除，血流恢复通畅。因此HBOT对缺血-再灌注损伤有很好的治疗作用。然戚其学等研究发现，在脑血管发病6h内血淸脂质过氧化物即明显升高，而血清SOD、GHSPx（谷胺甘肽过氧化物酶）水平明显下降，在6-24h这种变化更明显，24-72h血清SOD继续下降，GHSPx略有回升，血清脂质过氧化物略有降低，表明脑缺血再灌注中，自由基的产生是一个极为短暂的过程，HBOT应尽早进行，最好在6h内，才能防止自由基对机体造成的损害。因此选择适当的HBO治疗剂量和时间是十分重要的。,二 脑出血的高压氧治疗,脑出血是指非外伤性脑实质内出血，其绝大多数由高血压合并动脉硬化引起，其次为先天性脑血管畸形、动脉瘤、动脉炎及某些有出血倾向的血液病。脑出血好发于大脑半球基底节、内囊部位。出血灶内脑组织被直接破坏，同时由于脑血管痉挛，脑组织缺血缺氧，使出血灶周围脑组织或出血侧的大脑半球，甚致全脑发生急剧性水肿、肿胀，颅内压增高，严重时发生脑疝，丘脑下部及脑干重要中枢的破坏是脑出血直接致死的原因。重症患者30天死亡率高达30-40，预后极差。根据剧烈的头痛、呕吐、意识障碍、血压升高等症状，及头颅CT、MRI、脑血管造影可作出定性、定位诊断。,(一)常规治疗,1.降低颅内压是治疗脑出血的重要治疗措施，应立即快速使用脱水剂，常用20甘露醇，每6-8h一次。 2.使用皮质激素，静脉滴注地塞米松。 3.血压过高时，收缩压超过200mgHg可适当使用降压药，如呋塞米 4.保持呼吸道通畅、吸氧。 5.经脑血管造影、CT、MRI检查确定病变部位和血肿大小后，可行开颅手术、内镜下血管抽吸术、立体定向血肿溶吸术等。,(二)HBO治疗,1.HBO疗效 郝鸣政报告脑出血13例，经CT检查，其中壳核出血8例、皮质下出血5例；病情1个月以内7例、1年内4例、1年以上2例。用0.2MPa氧，每天一次，平均15.6次。结果均获不同程度的好转，表现下列症状改善：意识障得12/13(92)、语言障碍10/13(77)、上肢运动障碍5/13(38)、下肢运动障碍10/13(77)。山口氏报告，应用HBO治疗41例不同部位的脑出血，15例显效，16例有效，有效率高达31/41(75.6)特别对轻症效果最佳。经CT检查，脑内出血高密度区吸收速度及出血灶周围的低密度区消失速度明显加快。胡静、董书明报道应用HBO治疗88例脑出血患者，10次治疗有效率为94.1，15-20次治疗有效率为96，30-40次治疗有效率为100。李红玲等报道，经平均2-3个疗程；HBO治疗组GCS评分和GOS评级均高于对照组；HBO治疗组的死亡率为13.3，低于对照组的23.3。,2. HBO治疗机制 (1)HBO下，血氧含量增加，血氧分压增高，血氧弥散范围增大，可迅速纠正出血脑组织的缺氧状态。 (2)减轻脑水肿、降低颅内压 Gebel等对病后3h内入院的142例脑实质内血肿患者分析发现：于发病后24h脑水肿体积相对值增加75；颅内压升高在术后24-48h出现，72h达高峰。谢冰等对发病24h内入院的72例脑出血患者随机分为HBO组及对照组。HBO组于病后第7天开始给予HBO治疗，每天一次，连续20次。在病程第7天和第28天，分别用TIWI图像和表观扩散系数(ADC)，观测脑水肿的范围及程度。用临床神经功能缺损(NIHSS)评分评定功能障碍程度；用改良巴氏指数(MBI)评定日常生活活动能力。结果显示，病后28天HBO组患者绝对水肿体积、相对水肿体积和ADC值均明显小于对照组，NIHSS和MBI评分变化量亦明显大于