NS诊断和治疗

肾病综合征 -诊断和治疗,2008-9,Nephrotic Syndrome (NS),是一临床征候群 分为：先天性、原发性及继发性 均由肾小球疾病引起。,NS临床分类,先天性,原发性,继发性,SLE过敏性紫癜糖尿病乙型肝炎淀粉样变性 肿瘤,NS病理分类,微小病变系膜增生性肾炎膜性肾病膜增生性肾炎局灶节段性肾小球硬化,常见病因及病理类型,诊断思路,是否,否,原发性或继发性,是,继发性,原发性,推测病理诊断,病因诊断,有无并发症,1. 的诊断,大量蛋白尿(尿蛋白多于3.5/)低蛋白血症(血浆白蛋白低于30/)水肿(可轻可重,重时常伴体腔积液)高脂血症(血清胆固醇和或甘油三脂增高),2. PNS的诊断,除外先天遗传疾病导致的NS除外全身系统疾病导致的继发性,遗传性肾病,儿科：主要见先天性肾病综合征 包括芬兰型及非芬兰型,皆为常染色体隐性遗传 常在新生儿(芬兰型)或婴幼儿期(非芬兰型)发病 呈现及进行性肾功能损害 数年后即至终末肾衰竭死亡,遗传性肾病,内科: Alport综合征遗传方式: 多为性染色体显性遗传及常染色体显性遗传多在10岁前发病,以血尿(100%)、蛋白尿(多为少量蛋白尿,仅极少数呈现大量蛋白尿及)及进行性肾功能减退为主要表现,常伴神经性耳聋及眼疾(球性晶体及黄斑病变)。肾组织电镜检查: 主要病变在GBM,可见增厚与变薄的基底膜相间,在增厚的基底膜中致密带变宽并纵向劈裂成网。,全身系统疾病所致NS,注意:事先已知病人患有全身系统性疾病,且知该病可继发肾小球损害,那么,病人在此系统性疾病病程中出现,即应首先考虑为继发性。事先并未发现全身系统性疾病存在,病人仅以来诊,即使如此,也不要贸然下原发性诊断,仍必须依据病人年龄、性别特点,考虑有关系统性疾病可能,仔细做相应检查。,过敏性紫癜肾炎,好发于少年儿童。有典型的皮疹,可伴关节痛、腹痛及黑便,常在皮疹后14周出现血尿及蛋白尿,部分病人呈现。肾组织病理多为系膜增生性肾炎,系膜区有及补体3呈颗粒样沉积。典型皮疹能提示本病诊断,肾穿刺病理检查能进一步助诊。,狼疮性肾炎（LN）,好发于青、中年女性。常有发热、皮疹(蝶形红斑及光过敏)、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统(心、肾、血液及神经等)受累表现。化验血清补体3下降,多种自身抗体阳性。肾脏受累时部分病人呈,临床呈的LN病理多属型(弥漫增生型)或型(膜型)。,糖尿病肾病,好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害,最初呈现白蛋白尿,以后渐进展成大量蛋白尿出现时糖尿病病程一般已达10年以上。此后病情进展更快,35年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。,肾淀粉样变性病,好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种, 前者病因不清,主要侵犯心、肾、消化道(包括舌)、皮肤及神经; 后者常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病,主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大,常出现。确诊需做组织活检(牙龈、舌、直肠、肾或肝活检)病理检查,病变组织刚果红染色阳性,电镜下见到无序排列的细纤维,为主要病理特点。,骨髓瘤性肾损害,好发于中、老年,男多于女。典型表现:骨痛,扁骨片穿凿样空洞,血清单株球蛋白增高,蛋白电泳带,尿凝溶蛋白阳性,骨髓中大量瘤细胞(异常浆细胞)等。骨髓瘤可导致多种肾损害,当大量轻链蛋白沉积肾小球(轻链蛋白肾病)或并发肾脏淀粉样变性病时,临床即往往出现。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难,骨髓瘤病人一旦出现尿异常,即应及时作肾穿刺明确肾病性质。,3. PNS的病理诊断,从临床表现推断病理诊断的参考原则： 发病年龄 起病情况 血尿 肾功能不全 其它。,微小病变(),好发于儿童,尤其26岁幼儿, 老年又有一发病高峰。患者男多于女。本病起病快,迅速出现大量蛋白尿,而后近乎100%病例呈现。镜下血尿发生率低(仅15%20%),无肉眼血尿,无持续性高血压及肾功能损害(严重水肿时可有一过性高血压及氮质血症,利尿后即消退)。,系膜增生性肾炎(),好发于青少年,男多于女。有前驱感染者(约占50%)发病较急,可呈急性肾炎综合征(约占20%30%),否则常隐袭起病。发生率非肾病高于肾病(前者约30%,后者约15%),而血尿发生率肾病高于非IgA肾病(前者近乎100%,后者约70%;肉眼血尿发生率前者约60%,后者约30%)。肾功能不全及高血压则随肾脏病变由轻至重而逐渐增多。我国发病率极高,约占原发性肾小球疾病的一半,其中IgA肾病及非肾病又各约1/2,我国原发性中约1/3病例系由该型肾炎引起。,系膜毛细血管性肾炎(),又称膜增生性肾炎。好发于青壮年,男多于女。有前驱感染者(约占60%70%)发病较急,可呈急性肾炎综合征(约占20%30%),否则亦隐袭起病。本病常呈(约占60%),并伴明显的血尿(几乎100%有血尿,肉眼血尿约占20%)。疾病常持续进展,肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50%70%病例血清补体3持续降低,对提示本病很有意义。,膜性肾病(),好发于中老年,男多于女。隐袭起病,发生率高(约占80%),部分病例有镜下血尿(约占40%),但无肉眼血尿。进展缓慢,一般在发病510年后才开始出现肾功能损害及高血压。极易发生血栓栓塞并发症 肾静脉血栓发生率高达30%60%。,局灶性节段性肾小球硬化(FSGS),好发于青少年,男多于女。隐袭起病,发生率高(约占50%75%),血尿发生率也很高(约75%),并可见肉眼血尿(约20%)。本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。常出现肾性糖尿等近端肾小管功能障碍。,发病年龄: 发病高峰年龄从小至老依次为MCD(儿童、少年) MsPGN及FSGS(青少年) MCGN(青壮年) MN(中老年)起病情况: 起病急、临床呈单纯NS者MCD; 感染后急性起病并呈现急性肾炎综合征者 MsPGN及MCGN; 隐袭起病多为MN及FSGS； MsPGN及MCGN在无前驱感染情况下也可隐袭起病。,推测病理诊断小结（一）,推测病理诊断小结(二),血尿: 感染后3日内出现肉眼血尿者,多为IgA肾病; 无肉眼血尿,乃至无血尿者,主要为MCD及MN。肾功能不全: MCGN肾功能不全出现早、进展快; MN肾功能不全出现晚、进展慢; FSGS及重度MsPGN确诊时已多有肾功能损害; MCD及轻度MsPGN常肾功能正常。其它: IgA肾病血清IgA水平可能增高; MCGN病人血清补体常持续降低。,4.并发症,感染：NS死亡中70%是直接或间接由感染所致。易发生感染的原因：体液免疫功能低下，IgG自尿中丢失转铁蛋白和锌结合蛋白自尿中丢失，影响免疫调节及淋巴细胞功能NS时可伴有细胞免疫紊乱蛋白质营养不良水肿致局部（如皮肤）循环障碍激素、免疫抑制剂的应用影响机体抗感染能力补体系统的改变，尤其B因子的丢失影响其调理作用,并发症,高凝状态及血栓栓塞合并症 原因：肝脏合成凝血物质增加，如、因子凝血抑制因子减少，如抗凝血酶自尿丢失血浆纤溶酶原活性下降高脂血症时血粘稠度增多，血小板聚积加强血小板量增多感染或血管内皮损伤激活内源性凝血系统皮质激素可促进高凝利尿剂的应用可使血液浓缩。,并发症,肾静脉血栓形成： 急骤发作肉眼血尿、腰痛、肾区肿块、急性肾功能减退等，可行肾静脉造影。下肢深静脉内血栓： 双下肢不对称肿胀，血管B超有助诊断。肺栓塞： 呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血等 可行肺通气灌注扫描、胸部CT,并发症,急性肾功能衰竭血容量不足，肾血流灌注不足致肾前性氮质血症肾小球病变严重（包括新月体肾炎）特发性：肾间质水肿明显，肾小管因蛋白阻塞而致小管、肾小囊内压增高药物所致肾损害肾静脉血栓形成 蛋白质及脂肪代谢紊乱,治疗,对症治疗-利尿消肿 主要治疗-抗免疫抗炎症并发症防治,对症治疗-利尿消肿,静脉输注血浆代用品（如右旋糖酐或羟乙基淀粉）来提高病人血浆胶体渗透压应注意： 选低分子制剂（分子量2-4万道尔顿）以兼顾扩容及渗透性利尿； 应用含糖而不含钠制剂，以免氯化钠影响利尿疗效； 当尿量400ml/d时应禁用此类药物， 此时药物易滞留及堵塞肾小管，致成“渗透性肾病”，诱发急性肾衰竭。 若无心功能障碍时，可每次静脉输注500ml,隔日1次，输注结束立刻从 滴壶入袢利尿剂,对症治疗-利尿消肿,不主张输注血浆或其制品（如白蛋白）来提高胶体渗透压。因为输注的血浆或其制品均于24-48小时内经肾从尿丢失，如此将加重肾小球高滤过，严重时损伤肾小球脏层上皮细胞导致“蛋白负荷肾病”，而且滤过的蛋白将被近端肾小管上皮重吸收，过度重吸收将损伤肾小管，导致上皮细胞变性脱落。有人用血浆及其制品作为营养药频繁输注来提高病人血浆蛋白水平，则更错误。,对症治疗-利尿消肿,利尿效果不佳时，应检查病人是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿病人，可辅助应用超滤脱水消肿；利尿效果差的严重腹水病人，可考虑进行自身腹水浓缩回输。利尿效果好时，亦需注意勿利尿过度、过猛，以免血液浓缩形成血栓，病人体重以每日下降0.5-1.0Kg为宜。,主要治疗-抗免疫抗炎症,类固醇激素遵循“足量、慢减、长期维持”的用药原则。 开始用量要足：以泼尼松为例，起始剂量需达到每日1mg/kg（多数国内医师主张最大量不超过60mg/d），足量（40mg/d）服药12周。 减撤药要慢：有效病例每2-3周减原用量的1/10，当减至20mg/d左右时疾病尤易反跳，更应谨慎。 维持用药要久：常以10mg Qd或隔日20mg顿服作维持量，共服半年至1年或更久。起始量足有利于诱导疾病缓解，减量慢及维持用药久可预防疾病复发。,主要治疗-抗免疫抗炎症,细胞毒药物 包括环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素A、 盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤及 长春新碱等常与激素配伍应用。,主要治疗-抗免疫抗炎症,环磷酰胺临床最常用，100m/d口服，或200mg静脉注射，累积量达6-8g停药。该药出具有骨髓抑制作用及胃肠反应，但远比盐酸氮芥轻，此外还有中毒性肝炎、性腺抑制（主要为男性）、脱发及出血性膀胱炎等副作用，均应注意。CTX冲击疗法： 每次0.75/m2体表面积，或每次1g溶于5GS静脉点滴，每月1次，共6次， 已广泛应用于LN（尤其肾间质病变重者），但对于PNS未必有特殊优越性。,主要治疗-抗免疫抗炎症,霉酚酸酯（骁悉）为新型的免疫抑制剂。选择性作用于T、B淋巴细胞抑制免疫，对其它体细胞无作用副作用小（仅轻度胃肠反应，偶有轻度贫血或白细胞减少）也常与激素合用，剂量1-2g/d，分两次空腹口服，需持续服药1年以上。有人认为此药对MN(包括II期MN)疗效远较其它细胞毒药物良好。,主要治疗-抗免疫抗炎症,来氟米特，又名爱若华：20mg Qd长期应用于RA已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于SLE和LN,主要治疗-抗免疫抗炎症,环孢素A选择性作用于T淋巴细胞抑制免疫反应临床也常与激素合用起始用量常为5mg/kg.d，分两次口服，2-3月后缓慢减量，共服药半年至1年。服药期间定期监测药物血浓度，以保持其谷值在100-200ng/ml。该药对某些难治性PNS（系膜毛细血管性肾炎除外）病例，尤其呈激素依赖性者，有一定疗效副作用大: 急、慢性肾毒性、肝毒性、高尿酸血症、高血压、齿龈增生以及多毛症等一般只作为二线用药。,主要治疗-抗免疫抗炎症,氮芥此类药物中氮芥疗效最佳但因副作用大（骨髓抑制、胃肠反应及局部刺激），临床现已少用，或仅用作二线药物（环磷酰胺疗效不佳时）。该药多在睡前从静脉点滴的三通头中推注，始量1mg/次，渐增至5mg/次，每周注射两次，直至累积量达80-100mg。,主要治疗-抗免疫抗炎症,雷公藤中药雷公藤根（去皮）含有多甙、二萜内酯、三萜甾醇、倍半萜生物碱等30多种化学成分，现知其中某些成分主要为雷公藤多甙，故临床现用雷公藤多甙治疗PNS30-60mg/d，分3次服用，也多与激素配伍。副作用： 性腺抑制（男性精子生成减少，女性月经紊乱）、肝脏损害及外周血白细胞减少等，但比CTX轻。 此外，雷公藤可导致急性肾衰竭。,不同病理类型的治疗,MCD及轻度系膜增生性肾炎所致的PNS应力争治疗缓解。初治者可单用激素，而且剂量可偏小复发（尤其多次复发）病例治疗宜激素加细胞毒药物（常选CTX，亦可用盐酸氮芥，后者对减少复发似效果更佳）联合治疗，成人约有15呈难治性NS，这些病人（尤其对激素依赖者）可试用环孢素A。,不同病理类型的治疗,膜性肾病期MN很难治疗,但是多于60的I期MN病例可治疗缓解，所以应对不同病期病人制订不同治疗目标I期病例仍应力争缓解。应用激素及细胞毒药物（常选CTX或苯丁酸氮芥）联合应用，治疗无效时也可试用环孢素A。激素加霉酚酸酯治疗部分膜性肾病（包括期）病例，也有较好疗效。MN患者多为中、老年人，易发生严重药物副作用，必须注意，故规则治疗后的无效病例（尤其期）应果断减、停药。MN易发生血栓栓塞并发症，应注意进行防治。,不同病理类型的治疗,重度系膜增生性肾炎及FSGS治疗困难，常逐渐发展至终末肾衰竭经过治疗如能减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展即为成功，不宜盲目制订过高目标。治疗时也应激素及细胞毒药物（或霉酚酸酯）联合应用，若无明显副作用，激素足量用药时间要更长（甚至6个月），减药速度要更慢，维持治疗要更久。对部分无效病例（尤其是激素依赖者），也可试用环孢素A。,不同病理类型的治疗,系膜毛细血管性肾炎治疗常无效，疾病进展快，易于进入终末肾衰竭。因此，治疗目标只能定为延缓肾损害，而且不易达到。可参考上述重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化的治疗方案进行不提倡用环孢素A，因为已证实无效。有学者主张该型肾炎病人应长期服用抗血小板药物（双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d）及ACEI，认为对延缓肾损害进展有益。,并发症防治,感染 是NS的常见并发症，包括细菌、病毒及霉菌感染等， 其中以血行播散性结核及深部霉菌感染最严重，可威胁病人生命。防治原则： 不盲目给用激素及细胞毒药物的病人并用抗生素“预防”感染，这不但不能防止细播菌感染，反易导致霉菌感染发生。 一旦出现感染，应尽快选用敏感、强效、无肾毒性的药物进行治疗，并加强支持疗法。 反复感染者，可辅以免疫增强剂（如胸腺肽肌肉注射、丙种球蛋白5g静脉点滴）治疗，减少感染发生。,并发症防治,血栓及栓塞 是NS的另一常见并发症，MN尤易发生。重在预防主要措施是： ALB低于20g/L，应进行抗凝治疗； 血栓栓塞一旦发生，应尽快进行溶栓治疗（6小时内最佳，3日内仍可望有效）：常用尿激酶，近年基因重组的组织型纤溶酶原激活剂（rT-PA）问