KDIGO肾小球疾病的免疫治疗新进展

肾小球疾病免疫治疗新进展2011-KDIGO指南解读,Kidney Disease Improving Global Outcomes,改善全球肾脏疾病预后,KDIGO,现任主席（由上至下）：Kai-Uwe Eckardt, MDGarabed Eknoyan, MDNorbert Lameire, MD,As a Global Leader:,已颁布KDIGO国际指南,KDIGO指南推荐等级&循征依据等级,内 容,肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎膜性肾病KDIGO指南循证讨论IgA肾病膜性肾病微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究,肾小球疾病与免疫抑制剂,狼疮性肾炎(LN)与免疫抑制剂,膜性肾病(MN)与免疫抑制剂,- 吗替麦考酚酯(MMF)- 利妥昔单抗(RTX),- 吗替麦考酚酯- 利妥昔单抗- 他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗,狼疮性肾炎能否“缓解”对患者存活率有重要影响,*完全缓解：肌酐1.4mg/dL；蛋白尿0.33g/天#部分缓解：相对于基线，肌酐增加25%，蛋白尿降低50%即1.5g/天&无缓解,Chen, YE. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Jan;3:46-53.,Presented by Gabriel Contreras.University of Miami, USA,狼疮性肾炎,针对86例重型LN患者近17年的回顾性研究,“肾病复发”严重影响狼疮性肾炎患者长期预后,Moroni G et al. Kidney Int. 1996 Dec;50(6):2047-53.,Presented by Gabriel Contreras.University of Miami. USA,针对70例LN患者为期30年的回顾性研究,狼疮性肾炎,MMF用于狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低,Presented by Gabriel Contreras.University of Miami, USA,狼疮性肾炎MMF,Chan TM et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62.,Weixin H, et al. ChinMed J 2002; 115:705-9.,Ong LM et al, Nephrology (Carlton). 2005 Oct;10(5):504-10.,Ginzler E, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2219-28.,Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.,MMF用于LN维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，优于环磷酰胺，感染发生率更低,Presented by Gabriel Contreras.University of Miami. USA,Contreras G et al. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80.Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.,狼疮性肾炎MMF,利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体,FDA已批准RTX用于：CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤类风湿关节炎RTX已应用于：肾小球疾病的非对照研究SLE和LN的(非)随机对照研究,狼疮性肾炎RTX,Presented by Gerald BColumbia University. USA,FcRI, FcRII, FcRIII,B细胞,RTX单药治疗系统性红斑狼疮总有效率为71%,Presented by Gerald BColumbia University. USA,Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2458-66.,136例SLE患者RTX治疗63个月时的疗效结果,狼疮性肾炎RTX,52周肾脏反应,LUNAR研究：MMF+RTX vs. MMF对LN疗效无差异,LUNAR研究是评估RTX对LN疗效的最大的随机、安慰剂对照临床研究52周研究终点无统计学差异，尽管RTX组获得反应的患者数更多(57% vs. 46%) 两组不良反应和严重不良反应事件发生率相似,Presented by Gerald B.Appel.Columbia University. USA,平均MMF剂量：安慰剂组，2.40.62g；RTX组，2.70.41g,狼疮性肾炎RTX,小 结,狼疮性肾炎能否缓解，以及是否复发严重影响患者长期存活率。MMF用于狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低； 用于维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，但优于环磷酰胺，感染发生率更低；但仍需要大型RCT研究加以验证。RTX单药治疗复发或难治性狼疮性肾炎，总有效率为60%-70%。LUNAR研究显示，MMF联合RTX vs. MMF联合安慰剂对狼疮性肾炎疗效无差异,狼疮性肾炎,肾小球疾病与免疫抑制剂,狼疮性肾炎(LN)与免疫抑制剂,膜性肾病(MN)与免疫抑制剂,- 吗替麦考酚酯(MMF)- 利妥昔单抗(RTX),- 吗替麦考酚酯- 利妥昔单抗- 他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗,膜性肾病的治疗原则,膜性肾病,Presented by Daniel Cattran,MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当,Presented by Daniel Cattran,MMF单药治疗似乎是无效的；小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当；,膜性肾病MMF,Chan TM et al. Nephrology (Carlton). 2007 Dec;12(6):576-81. Dussol B et al. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):699-705.,MMF联合糖皮质激素治疗膜性肾病缓解率与环磷酰胺相当，但复发率更高,膜性肾病MMF,18个月内复发率接近100%；短期毒性小于环磷酰胺；,Presented by Daniel Cattran,利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病,Fervenza FC et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2188-98.,Presented by Daniel Cattran,膜性肾病RTX,TAC-RTX序贯治疗有效缓解膜性肾病,给予TAC+RTX 375mg/m2x4或1000mgx2，给予RTX后，TAC在3-6个月内逐渐减量随访29m，100%的患者部分缓解，近90%的患者无需使用免疫抑制剂,Presented by Manuel Praga Hospitals Vall dHebrn-12 de Octubre,膜性肾病序贯治疗,小 结,MMF单药对膜性肾病缓解率低（总缓解率33.4%)，联合激素疗效与氮芥相当（总缓解率：63.6% vs 66.7%），但复发率高。利妥昔单抗单药有效缓解特发性膜性肾病持续性蛋白尿，长期治疗亦可有效缓解膜性肾病。可能是一种有前途的治疗方案。TAC-RTX序贯治疗可有效缓解膜性肾病，减少复发，29M持续缓解率达100%,膜性肾病,内 容,肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎膜性肾病KDIGO指南循证讨论IgA肾病膜性肾病微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究,KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病 （MN）,微小病变肾病 （MCD ）,局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ),狼疮性肾炎 ( LN ),抗蛋白尿及抗高血压治疗,当蛋白尿1g/d时，推荐长期使用ACEi或ARB治疗 (1B)当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议ACEi或ARB治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D)若可耐受，建议ACEi或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d者，血压达标值应为50mL/min患者接受6个月的激素治疗 (2B),IgA肾病KDIGO指南推荐意见,不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D)不建议GFR20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级),Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA,膜性肾病KDIGO指南推荐意见,对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病,建议对烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物(2C)，建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)； 如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B),Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA,膜性肾病KDIGO指南推荐意见,KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病 （MN）,微小病变肾病 （MCD ）,局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ),狼疮性肾炎 ( LN ),微小病变肾病,推荐激素用于肾病综合征的初始治疗 (1C)，建议剂量为1mg/kg/d(最大剂量80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量120mg) (2C)建议高剂量激素维持治疗；如获得CR，则治疗不少于4周；如未获得CR，治疗不超过16周 (2C)建议获得CR后，逐步撤除激素并至少持续24周 (2D)建议对高剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 (2D)建议对非反复复发的复发患者重复使用初始疗程的激素类药物 (2D)建议有急性肾损伤的患者使用激素类药物治疗 (2D),Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA,微小病变肾病KDIGO指南推荐意见,反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病,反复复发/激素依赖MCD激素抵抗MCD,Presented by Jai Radhakrishnan,建议口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周 (2C) 对于使用CTX后复发患者和育龄期患者，建议使用CNI类药物： CsA剂量为3-5mg/kg/d，TAC剂量为0.05-0.1mg/kg/d (2C) 建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF 0.75-1.0mg bid (2D),对患者进行再评估，是否有其他引起肾病综合征的原因 (未分级) 考虑进行重复肾活检（警惕FSGS）,微小病变肾病KDIGO指南推荐意见,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病 （MN）,微小病变肾病 （MCD ）,局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ),狼疮性肾炎 ( LN ),KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者： 特发性FSGS和肾病综合征 (1C),局灶节段性肾小球硬化,Presented by Jai Radhakrishnan,局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见,FSGS初始治疗,建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg (最大剂量为80mg)或隔天2mg/kg(最大剂量为120mg) (2C)建议使用高剂量激素：至少4 周；若耐受最长16周，或直至获得CR(以较早 时间为准) (2D)获得完全缓解后，建议在3-6个月内激素逐渐减量 (2D)对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松)，建议CNI作为一线药物 (2D),局灶节段性肾小球硬化,激素抵抗性FSGS,建议CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月 (2B)如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(2D),局灶节段性肾小球硬化,IgA肾病（IgAN）,膜性肾病 （MN）,微小病变肾病 （MCD ）,局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ),狼疮性肾炎 ( LN ),KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,狼疮性肾炎,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,I, II型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE （未分级） 如果患者尿蛋白3g/d, 我们建议使用激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗微小病变或局灶节段肾小球硬化 （2D）足细胞病，特征为广泛的足突融合，不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积和毛细血管内增生，在SLE患者中更普遍,VI型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE （2D） 作为CKD，病因治疗，降蛋白尿，降压以及肾脏保护治疗旨在保护残存肾功能尽可能延缓ESRD进程,增殖性狼疮性肾炎的治疗策略,初始治疗,恶 化,选择其他初始治疗,稳定好转部分缓解完全缓解,维持治疗,完全缓解,部分缓解,继续,考虑逐渐停止治疗,3-6M,6-24M,12M,随时,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,III/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,III/IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案 硫唑嘌呤 欧洲RCT： AZA +激素 vs. IV-CYC +激素 2年结果：治疗反应率无差异； AZA的副作用更少 长期随访： AZA 组复发率更高, 肌酐翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多环孢素A 小型开放性RCT(N=40) ： CSA (9 M) vs. 静脉& 口服CYC (非经典方案） 9个月，18个月的治疗反应率无差异他克莫司+MMF 中国小型RCT比较他克莫司 (4 mg/d) + MMF (1 g/d) + 激素 vs. IV-CYC +激素 用于Class IV + V LN 6个月缓解率多靶点治疗90% vs CYC组45% (P=0.002) 尚未评估其他人种,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,维持治疗方案激素 （10 mg/d 强的松 及相当的激素）+ MMF（1-3g/d) (1B) 或+ AZA （1.5-2.5mg/kg/d) (1B) 或+ CNI （若不耐受MMF或AZA） （2C）,维持治疗时间 达到完全缓解后，建议维持治疗至少1年后再减量 (2D) 如果维持治疗减量期间出现肾功能恶化或蛋白尿恶化，建议将免疫抑制剂增加到之前控制LN的水平 (2D) 如果12个月的维持治疗不能达到完全缓解，应在改变免疫治疗方案之前进行肾活检 (未分级),Austin, et al, NEJM, 1986; Boumpas, et al, Lancet, 1992; Contreras, et al, NEJM, 2004; Houssiau, et al, Ann Rheum Dis; Grootscholten, et al, Kidney Int, 2006; Chan, et al, JASN, 2005; Mok, et al, AJKD, 2001,7个RCT统计：平均治疗：3.5年中位治疗：2年范围：1.5-7年,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,RCT显示：* 40%达到完全缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后41个月 63% 达到部分缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后11.5个月 预示复发的最有力的因素为是否达到完全缓解，风险指数（HR）为6.2,狼疮性肾炎复发的治疗 LN在达到完全缓解或者部分缓解后复发，建议给予初始的诱导治疗方案（2B） 如果重复初始治疗导致环磷酰胺累计治疗量超过限制，建议采用非环磷酰胺的初始治疗（2B） 如果怀疑LN的病理类型有改变，或者LN活动性VS慢性病变有不确定性，可考虑在复发时做重复肾活检 (未分级),Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,难治性狼疮性肾炎的治疗 对于经过一种初始治疗后出现肌酐和/或蛋白尿恶化的患者，可考虑重复肾活检以明确狼疮性肾炎是否活动或者结瘢 (未分级) 如果患者采用初始治疗仍有活动性狼疮性肾炎（未分级） 对于一种以上推荐的初始治疗无反应的患者可考虑：静脉免疫球蛋白 （2D）环孢素或者他克莫司 （2D）利妥昔单抗 （2D）,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,狼疮性肾炎和妊娠 在达到完全缓解之前应避免妊娠 (2D) 妊娠期间不应用CYC, MMF, ACEi, 和ARB治疗 (1A) 妊娠期间应该继续使用羟氯喹 (2B) 患者在应用MMF治疗期间妊娠，应该转为硫唑嘌呤治疗 (1B) 妊娠期间如果狼疮性肾炎复发，应给予激素和硫唑嘌呤（根据严重性）治疗 如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治疗，不要减量，继续治疗至产后至少3个月 (未分级) 妊娠期间给予低剂量的硫唑嘌呤可减少胎儿丢失的风险 (2C),Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,狼疮性肾炎和妊娠 缓解期的狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为 8-13% 活动性狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为 35% 低补体血症致胎儿丢失的相关风险系数为19 低剂量的硫唑嘌呤致胎儿丢失的相关风险系数为 0.11 妊娠期间或妊娠后有 10-69%的患者会复发 部分缓解，受损肾功能或蛋白尿大于1g/d的患者，复发更多,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA,内 容,肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎膜性肾病KDIGO指南循证讨论IgA肾病膜性肾病微小病变肾病局灶节段性肾小球硬化狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究,他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展,膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶表达的检测,研究对象：49例MN患者研究结果：20例患者足细胞CnA表达增加，伴synaptopodin（突触足蛋白）表达下降及分布异常TAC显著降低CnA表达，增加足细胞synaptopodin表达研究结论：MN患者中TAC降低钙调磷酸酶（CN）表达，增加synaptopodin表达；维持足细胞正常形态，缓解蛋白尿。,Detection of Calcineurin Expression in Podocytes of Patients with Membranous Nephropathy,Abstract F-PO1188 Zhao-Hong Chen, et al.Nanjing University, China,基础研究,体内外钙调磷酸酶激活均可促进肾小球足细胞凋亡,Calcineurin (CN) Activation Promotes Apoptosis of Glomerular Podocytes Both In Vitro and In Vivo,研究方法：体外：使用血管紧张素II(ANGII)或内皮素-1(ET-1)处理足细胞，观察TAC对足细胞凋亡的影响体内，使用TAC或溶剂处理1型糖尿病模型鼠1周，观察TAC对足细胞凋亡的影响研究结果：研究结论：无论体内或体外，TAC均可抑制足细胞凋亡，从而发挥治疗肾小球疾病的作用,Abstract SA-PO2167 Liming Wang, et al. Chung-ang University. Korea,基础研究,他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgA肾病蛋白尿,研究对象：12例持续性蛋白尿IgA肾病患者研究结果：IgA肾病患者CN表达增加伴随足细胞synaptopodin表达下降；TAC治疗后重复肾活检证实蛋白尿获得CR的患者，CN表达下降而synaptopodin表达增加研究结论：IgAN患者中TAC降低钙调磷酸酶（CN）表达，增加synaptopodin表达；TAC可以维护足细胞骨架蛋白完整性，从而降低IgA肾病蛋白尿,Tacrolimus Reduces Nephrotic-Range Proteinuria of IgA Nephropathy Via Podocyte Actin Cytoskeleton Maintenance,Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al.Peking University. China,基础研究,低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎的诱导治疗,研究方法：低剂量TAC用于活动性LN诱导治疗的回顾性分析研究对象：13例使用TAC进行诱导治疗的成人患者平均给药剂量：强的松 ：34.614.5mg/d ； TAC：2.70.6mg/d研究结果：除2例停用他克莫司的患者外，其余均获得CR(100%)研究结论：低剂量TAC对活动性LN的诱导治疗有效,Efficacy of Low-Dose Tacrolimus (TAC) in Induction Therapy of Lupus Nephritis (LN),Abstract SA-PO2244 Satoshi Takahashi, et al. Gunma University. Japan,临床应用研究,他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果,研究结论：TAC