蛋白尿与心肾结局

蛋白尿与心血管危险及肾脏结局,CKD心血管并发症发生率蛋白尿心血管病危险因素蛋白尿与肾脏结局及治疗,CKD心血管并发症发生率,ESRD 80有高血压，仅30控制在13080mmHg左右HD 50%-90%有高血压HD 2550有低血压血压与心血管病死亡率呈U型关系,CKD心血管并发症发生率,ESRD 病人30心衰或缺血性心脏病HD病人69左心室肥大（同心性、离心性）及左心室重构CKD患者首位死亡原因是心脑血管并发症,心血管并发症的主要形式,左心室肥大危险因素：高血压、动脉硬化、贫血及动静脉瘘动脉粥样硬化：动脉中间层增厚、钙化、冠状动脉斑块形成动脉硬化：颈总动脉、主动脉硬化血管重塑、弹性丧失、顺应性降低、脉压降低,Diercks et al. Can J Cardiol 2002;18:52535,高血压*患者微量蛋白尿的患病率,Bigazzi1992,Calvino1999,Grandi2000,Pontremoli1997,Palatini1996,Jensen 1997,Mean,33.7,6.7,6.1,4.1,19.8,30.0,38.0,403020100,患病率(%),*定义为 140/90 mmHg 除外 Calvino, Palatini (135/85 mmHg)Jensen ( 140/90 mmHg 或根据 AHY),这种关系成就了我们今天的心肾对话-第一世界和第三世界的对话,蛋白尿心血管疾病的危险因素,Pontremoli et al. Am J Hypertens 1998;11:4308,左心室重量指数,内膜/中膜厚度,高血压患者的微量蛋白尿与左心室和颈动脉肥大有关,200150100500,LVMI (g/m2),C Ht AI Ht AI+,*,10.80.60.40.20,IMT (mm),C Ht AI Ht AI+,*,*,C = 对照; Ht = 高血压; Al = 无蛋白尿; Al+ = 有蛋白尿*p0.001 组间比较; *p0.001 与对照比较;*p0.05 与 Ht Al比较; *p3.5 mg/mmol)大量蛋白尿 (白蛋白/肌酐 35 mg/mmol),收缩压和舒张压不是显著的风险因子,Mann et al. Ann Intern Med 2001;134:62936,HOPE研究：肾功能不全、蛋白尿和CV存活率,主要终点的HR(CV死亡，MI，卒中),血清肌酐 124 mol/L,微量蛋白尿,两者皆有,2.52.01.51.00.5 0,高血压微量蛋白尿和CV并发症：哥本哈根心脏研究,Klausen et al. Hypertension 2005;46:337,43210,43210,3020100,累积死亡率(%),死亡风险比,CHD的风险比,10,UAE (g/min),10,0246 81012,自入选后时间（年）,UAE 4.8 g/minUAE 4.8 g/min,60岁个体Cox评估、年龄校正的冠心病累积发病率曲线（基于1，734名伴微量蛋白尿和正常蛋白尿的60岁高血压患者）,T2DM中基线蛋白尿为心脏事件的决定因子,RENAAL 研究 De Zeeuw et al. Circulation 2004;110:9217,CV 终点,心衰,0,12,24,36,48,月,0,20,40,60,CV 终点%, 3.0g/24h,1.5 g/24h,0,12,24,36,48,月,0,20,40,60,心衰终点%, 3.0 g/24h,1.5 g/24h,Framingham研究 : 微量蛋白尿与CV事件发生率,Arnlov et al. Circulation 2005;112:96975,年,1009590,百分数,012345678,中位值,无CVD生存依照性别特定的 UACR中位值,什么将微量蛋白尿与CV风险相联系?,内皮细胞功能紊乱,内皮依赖的血管舒张受损 血管舒张降低内皮素增加血管收缩增加白蛋白经毛细血管的逃逸率增加渗透性升高 (微量蛋白尿)血管性血友病因子增加凝血酶原活性增加tPA和PAI-1升高纤溶酶原活性下降E-选择素和VCAM-1增加白细胞黏附和渗透ICAM-1增高 诱发炎症纤维结合素和IV型胶原碎片增加改变基质合成,人类内皮细胞功能紊乱的表达,缬沙坦 vs氨氯地平: 缬沙坦改善内皮功能,60,40,20,0,10,30,50,70,62%*,13%,% 乙酰胆碱刺激后前臂血流量的改变,缬沙坦,氨氯地平,Tzemos N et al. Am J Hypertens. 2001;14:A66-A67.0,这是一个单盲的交叉研究，12名高血压患者随机进入缬沙坦组和氨氯地平组，治疗期8周；然后进行2周的安慰剂洗脱期，病人再分别服用另一种药物。静脉内注射乙酰胆碱评估内皮功能。,*P 0.05 vs 基线,表3. 心衰各期治疗药物的选择,药物 A期,血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H, DN 氯沙坦 H, DN奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H, DN,CV Risk: 未来心血管事件减少；H: 高血压；DN: 糖尿病肾病；HF: 心衰和无症状左室功能障碍；Post MI: 心梗后心衰及其他心脏事件,缬沙坦 H, DNPost-MIPost-MI, HF,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 糖尿病肾病同样是心力衰竭的危险因素,蛋白尿与肾脏结局及其治疗,微量蛋白尿的定义,Ang II,肾小球压力增加,Ang II,尿蛋白,葡萄糖,晚期糖机化终末化产物,糖基氧化(糖化作用),出球小动脉收缩,= 血管紧张素 AT1 受体,导致蛋白尿和肾小球损伤的病理生理过程,肾小球对大分子的渗透性,近端肾小管对蛋白的过度重吸收,蛋白降解产物胞内蓄积,基因激活 化学因子和细胞因子,成纤维细胞和细胞外基质增生,发生纤维化和肾萎缩,Remuzzi et al. Kidney Int 1997;51:215,蛋白尿与肾病进展,Rachmani et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;49:18794,正常蛋白尿的2型糖尿病患者GFR的下降速度,AER（白蛋白排泄率）种类:I = 10 mg/24hII = 10.1 to 20 mg/24hIII = 20.1 to 30 mg/24h,2型糖尿病的生存概率和基线白蛋白排泄率的关系,白蛋白排泄率的种类:I = 10 mg/24hII = 10.1 to 20 mg/24hIII = 20.1 to 30 mg/24h,Rachmani et al. Diabetes Res Clin Pract 2000;49:18794,无事件生存率,随访（月）,T2DM中基线蛋白尿为肾脏事件的决定因子,RENAAL 研究 De Zeeuw et al. Kidney Int 2004;65:230920,联合终点,ESRD,0,12,24,36,48,月,0,20,40,60,80,100,肾脏终点%,3.0 g/24h,1.5 g/24h,0,12,24,36,48,月,0,20,40,60,80,100,ESRD 终点%, 3.0 g/24h,1.5 g/24h,RENAAL:抗蛋白尿治疗反应 vs 肾脏风险,蛋白尿下降百分数 (%),-90,-25,0,25,50,72,蛋白尿下降百分数 (%),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,风险比,-90,-25,0,25,50,72,肾脏终点,ESRD,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,De Zeeuw et al. Kidney Int 2004;65:230920,Lea et al. Arch Intern Med 2005;165:947953,非洲裔美国高血压和非糖尿病肾病患者ESRD风险 vs蛋白尿初始变化(06月) AASK,ESRD相对风险,UP:Cr变化百分比,血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用,大量蛋白尿,微量蛋白尿,肾性蛋白尿,内皮功能障碍,终末期肾病（ERSD）,死亡,危险因素糖尿病高血压等,Ang II,高血压,肾小球内压,压力依赖性途径,细胞因子细胞外基质(ECM),直接损伤肾脏,非压力依赖性途径,血管紧张素 II 和肾脏,Weir MR, et al. Am J Hypertens. 1999;12:205S213S, 肾小球内压 肾小球和小管细胞肥大 蛋白尿 成纤维和髓袢细胞增生 胶原和细胞外基质蛋白增加,慢性、进展性肾脏损害,血管紧张素 II,高血压和蛋白尿患者的蛋白尿平均变化和平均动脉压(MAP) 研究,Kloke,et al,Kidney Int. 1998;53:1559-1573.,N=173 N=121 N=111 N=723,硝苯地平,其它二氢吡啶 CCBs,地尔硫卓& 维拉帕米 CCBs,所有ACE 抑制剂,20100-10-20-30-40-50,变化百分比,氯沙坦降低尿蛋白的剂量,氯沙坦平均剂量85.5mg/日（初始降压剂量的1.7倍）,月,相对基线，蛋白尿的中位百分比改变,P=0.0001总体降低35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰剂,氯沙坦,N Engl J Med 2001;345:861-9,厄贝沙坦降低尿白蛋白的剂量,有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）,相对基线改变 %,9%,-6%,-46%,3,6,12,18,24,20,10,0,-10,-20,-30,-40,-50,N Engl J Med 2001;345:870-8,安慰剂,伊贝沙坦 300 mg,伊贝沙坦 150 mg,随访（月）,NS,P0.001,降压疗效相同情况下代文显著降低白蛋白排泄率44%（AER）,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,0,4,8,12,18,24,( p 0.001 ),-8%,-44%,AER的变化,时间(周),( % ),代文 80mgN=169,氨氯地平5mgN=163,44%,低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用,有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）,Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-83,UAE(g/min),P0.01,n=14,增加ACEI剂量抗高血压和抗蛋白尿,Palla et al. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14:3543,减少百分数 vs 对照,5 mg,10 mg,15 mg,20 mg,赖诺普利剂量 (mg),血压,尿蛋白,Diovan Reduction Of Proteinuria (DROP) Study研究目的,目的: 评估在糖尿病肾病病人中高剂量缬沙坦降低蛋白尿的作用；主要目的: 评估在高血压，2型糖尿病伴有蛋白尿的病人中缬沙坦160，320和640mg的疗效；,Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426),与基线相比，尿蛋白排泄率的变化 完成30周的治疗并血压达标的病人,-25*,-57*,-66*,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,30周时尿蛋白排泄率变化%,缬沙坦 160 mg,缬沙坦 320 mg,缬沙坦 640 mg,和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%）1使用病例观察的研究方法 (PEP群体)*P20 mcg/min，而30周时 20 mcg/min定义为尿蛋白恢复正常,Hollenberg, NK, et al. Circulation 2006;114(Suppl II):61 (426),总 结,320mg缬沙坦与160mg相比显示了更强的降低蛋白尿的作用；支持大剂量ARB在糖尿病肾病中的保护作用；各组病人均耐受性良好，除去640mg组头晕、头痛增多；其他不良事件没有剂量依赖性，包括低血压和高血钾；,ARB对AT1受体选择性的替代指标-cGMP,AngII,AngII,AngII,AngII,AngII,AngII,AT2,缓激肽 一氧化氮合酶,一氧化氮,环磷酸鸟苷（cGMP）,抑制增生，血管扩张,代文比氯沙坦对AT1受体有更高的选择性,肾间质cGMP 水平的增加,0,20,静 脉,口 服,40,60,80,代文,氯沙坦,69.1,10.3,48,10.9,(%),Siragy HM, et al. Hypertens 2002;20:11571163.,n=8组间P0.0001,ACEI,注意: 肾功能不全（SCr265mol/L）时,可用ACEI治疗，但是需注意如下副作用： 引起高钾血症血清肌酐（SCr）上升 两种情况：SCr升高幅度50，12周内自行恢复SCr升高幅度50，或 2周未能恢复前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,ARB,ARB可能有 ACEI 疗效，还可能有如下优点：不抑制ACE，无咳嗽副作用疗效不受A非ACE催化生成的影响疗效不受ACE基因多态性影响对肾脏局部作用，ARB与ACEI可能有如下不同： ARB扩张出、入球动脉强度差异小，故肾功不全用后SCr升高较少见肾脏贮钾作用轻，故肾功不全用后，高血钾症少,侯凡凡这样认为,并名声大震ACEI在肾衰患者治疗禁区的突破ESBARI新英格兰医学杂志,肌酐265442mol/L,洛丁新20mg/d,均3、4年，肌酐倍增、ESDR的危险性降低43，蛋白尿减少52，肾功减退速度降低23洛丁新