低分子量肝素

低分子量肝素临床应用,荆志成 同济大学附属上海市肺科医院 肺循环科,内 容,背景血栓形成机制瀑布式凝血反应常用抗凝药物及作用靶点肝素和低分子量肝素的特点低分子量肝素的应用范围低分子量肝素新的进展立迈青临床应用总结,背 景,基本概念,静脉血栓栓塞症(VTE)：包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，是一类常见心血管疾病。 深静脉血栓形成（DVT) ：血栓发生在深静脉内，导致静脉回流障碍的病症。发生于腘静脉以上部位的近端DVT是肺栓塞栓子的重要来源。肺血栓栓塞症(PTE)：来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支致肺循环和呼吸功能障碍，大面积PTE可发生低血压、休克甚至猝死。,VTE流行病学,1979-1999年，美国住院患者中PE患病率为0.4%；美国每年新诊断PE约为600，000人；1987年瑞典马尔摩进行的尸检研究证实，VTE患病率为25%，PE为18.3%；而同期核素筛查该城市人群中PE发病率为20.8/10 000/年；2000年法国VTE和PE发病率分别18.3和6.0/10 000/年；我国流行病学资料显示，ICU患者、脑卒中患者及心血管疾病患者中VTE患病率分别为27.0%、21.7%和4.0%。,VTE的危险因素,导致急性入院的疾病：急性呼吸衰竭、急性脑卒中、急性心力衰竭、急性感染性疾病、急性心肌梗死、导致活动受限3天等；基础疾病：VTE病史、静脉曲张、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、偏瘫、年龄75岁、慢性肺部疾病、糖尿病、肥胖、胶原血管病变、特发性或继发性易栓症等；增加VTE患病危险的治疗措施：如机械通气、中心静脉置管、抗肿瘤治疗、永久性起搏器置入、激素类药物治疗等。合并两项以上危险因素的患者发生VTE的风险更高。,血栓形成机制,血栓形成机制,“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人是德国的Rudolf Virchow教授，1856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤血流异常血液成分异常。,血管因素：血管壁受损,血流因素：血流是否淤滞,血小板因素：形成血小板血栓,凝血系统：纤维蛋白形成,纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复,正常止血状态,凝血因子血小板血管内皮促凝功能,血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能,正 常 止 血 状 态,促凝血活性,抗凝血活性,血栓形成倾向或血栓形成,促凝血活性凝血因子血小板血管内皮促凝功能,抗凝血活性血流、抗凝蛋白纤溶蛋白、血管内皮抗凝功能,血流改变 血流淤滞与涡流,血管损伤,血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素： 纤溶活性降低,胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放,血栓形成,血栓形成机制小结,血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果,抗凝功能减弱,促凝功能增强,凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷,血液成分改变,瀑布式凝血反应,凝血因子,Ca+,传统瀑布式凝血反应模式图,新的凝血反应模式图,常用抗凝药物及作用靶点,肝素、低分子量肝素的特点,普通肝素特点（UFH）,不同链长和分子量的硫酸化葡胺聚糖混和物平均分子量15,000D（3,00057,000D)药理作用抗血栓形成作用（主要作用点：抗F Xa）抗凝血作用（主要作用点：抗F IIa ）抗-Xa/抗-IIa = 1:1半衰期短，2-3/日 皮下注射,低分子量肝素制备过程,化学解聚,UFH Mw=15,000 D,LMWH Mw=4,000 D,低分子量肝素（LMWH）特点 -是对肝素治疗的一大进步,通过普通肝素经解聚法制备的一种短链制剂选择具有最大抗- Xa最小抗-IIa 的活性片段关键链分子量为5400D与UFH相比，有相等的抗血栓作用，有更好的安全性的特性抗- Xa抗-a比 UFH 1:1LMWH （第一代） 2-4:1LMWH （第二代） 4:1,普通肝素和低分子量肝素分子量差异,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),作用机制,作用机制示意图,普通肝素与低分子量肝素的比较,低分子量肝素2:1 - 4:120001200024h高无需,抗 Xa:IIa 活性比值分子量作用持续时间与内皮细胞结合能力生物利用度需 aPTT 监测致出血倾向对血小板抑制作用,普通肝素1:130005000045h低需要,Antman 1998,低分子量肝素的优势,低分子量肝素1长固定高无需低小,抗 Xa:IIa 活性比值血浆半衰期清除速率生物利用度APTT 监测对 PF4 的敏感性对血小板抑制作用,普通肝素=1短不固定低需要高大,Antman 1998,主要临床应用范围,常用治疗范围：不稳定冠脉疾病的治疗 缺血性脑中风治疗 肾病综合征的治疗 血透和血液滤过中应用预防、治疗肺栓塞和DVT形成新的方向 抗炎/抗黏附作用 对肿瘤治疗作用在妇产科中应用,综述：肝素的抗炎作用及机制研究进展,中国微循环2004 年2 月第8 卷第1 期单位：上海第二医科大学附属瑞金医院作者：张玉梅, 孙桂芝等综述结论：肝素作为细胞黏附的拮抗剂, 已显示了明显的抗炎/ 抗黏附效应；而对其进行化学修饰,证明可降低并保留其抗凝活性, 增加抗炎作用；肝素通过竞争抑制和调节选择素介导白细胞黏附的抗炎机制,除可深化和丰富抗炎/ 抗黏附治疗的理论依据；还可籍这一作用机理,进一步拓展和充实肝素在抗肿瘤转移、免疫调节、创伤修复及抗移植排斥等的临床应用,达肝素钠对肝癌生长转移抑制的实验研究,中华肝脏病杂志2005年5月第13卷第5期上海交通大学附属第六人民医院间钧 郑起等,目的：研究低分子量肝素对肝癌生长转移的抑制作用。方法：采用人肝癌裸鼠转移模型(LCI一D20)。 40只模型鼠随机分成4组即对照组、化疗组(顺铂+氟尿啼陡)、达肝素钠组、联合组(顺铂、氟尿啼陡与达肝素钠)。观察肿瘤大小和转移、抑瘤率、测血清甲胎蛋白(AFP)、肿瘤微血管密度(MVD),CD31。结论：低分子量肝素达肝素钠通过抗肿瘤血管形成，对肝癌的生长与转移有抑制作用。,实验结果,对肝癌转移抑制作用的比较,LMWH在肝癌转移模型中有抑制肿瘤生长作用，通过抑制肿瘤血管形成有良好的抑制肿瘤转移的作用。,低分子量肝素对于恶性肿瘤存活率影响,研究对象：有转移癌或原发肿瘤晚期的病人303 名。其中治疗组148名，对照组154名。研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。治疗组予低分子量肝素（9500抗aIU/mL），对照组同样方法予安慰剂。治疗6周，随访1年。 Clara P.W.Klerk,Susanne M.Smorenburg,Hans-martin Otten et al:The Effect of Low Molecular Weight Heparin on Survival in Patients With Advanced Malignancy, J Clin Oncol 23:2130-2135,2005,用法用量,用量：体重70 kg 皮下注射7500IU 使用方法：开始治疗时，每天使用两次，连用14天；随后每天使用1次，连用4周，。,分析指标,疗效分析指标：病人随机分组到死亡的时间安全指标：出血发生率,研究结果,低分子量肝素组的生存时间中位数为8个月，安慰剂组为6.6个月，有统计学上的差异。进一步分析发现，对预期有6个月或更长寿命的患者，治疗组生存时间中位数为15.4个月，对照组为9.4个月。治疗组有5个（3%）病人发生出血事件，对照组为1个（1%），没有明显差异（P=0.12）。,结 论,结论：短期皮下注射低分子量肝素对于延长晚期肿瘤病人的生存时间有积极作用。使用安全，出血风险低。,低分子量肝素在产科中的应用,先兆子痫胎儿生长迟缓习惯性流产肝内胆汁淤积弥漫性血管内凝血,2007年 第16卷 第06期 作者: 林建华, 张建平, 贺晶, 黄引平, 余艳红,立迈青临床应用总结,生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量，分子量分布分子链末端的结构硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证,低分子量肝素之间的不同点,J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353,Nadroparin速碧林,Enoxaparin克赛,Dalteparin法安明,Parnaparin栓复欣,ardeparin,livaracine立迈青,CY 222,certoparin,Heparin (PM)普通肝素,低分子量肝素的分子量分布不同,6种市售的低分子量肝素的比较 中国药学杂志2007年3月第42卷第6期作者：顾健,杨军 单位：北京大学人民医院药剂科,分析指标特征组分含量生物活性相对分子质量及其分布,特征组分含量,生物活性抗Xa抗a比,生物活性比较,对于抗a活性,各产品间用方差分析检验也存在明显的差异( P = 0.003) ,对各组间两两配对t检验,速避凝与立迈青相似,但明显低于其他4 个产品。由于抗Xa因子活性和抗a活性各产品参差不齐,其比值也存在着明显差异( P = 0.001)，速避凝与立迈青相似。,国产与进口低分子量肝素治疗静脉血栓栓塞症及肺动脉高压临床对照研究,中华心血管病杂志2005年5月第33卷第5期作者：荆志成 孙海宁 徐希奇单位：中国医学科学院中国协和医科大学 阜外心血管病医院研究目的: 通过对立迈青与克塞对肺动脉高压、静脉血栓栓塞症包括肺栓塞患者的抗凝治疗进行多项实验室监测，比较两种药物的抗凝疗效，为立迈青对上述疾病的临床应用提供更多的实验室依据。,研究方法,入选患者：住院治疗的各类肺动脉高压及静脉血栓栓塞症包括肺栓塞患者67例，随机分为立迈青组和克塞组。给药方法：立迈青为5000u iH q12h；克塞为60mg iH q12h,均治疗7天。实验室监测：抗凝治疗72小时后，抽取静脉全血5ml，离心分离血浆，进行因子a活性以及PT、PTA、APTT、INR等指标的监测。,研究结果,治疗前立迈青组与克塞组的年龄、血常规、肝功、肾功、肺动脉平均压、凝血指标等基线资料无统计学差异。治疗后两组的因子a 活性、PT、PTA、APTT、IN