中国药科大学药理学第章第二节糖皮

第 37 章,肾上腺皮质激素类药物,激素：为内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质。皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。,皮质激素的分类：,1. 盐皮质激素，由球状带细胞分泌，有醛固酮和去氧皮质酮。 2. 糖皮质激素，由束状带细胞合成和分泌，有皮质醇、氢化可的松和可的松。 3. 性激素，由网状带细胞分泌，有雄激素及少量雌激素。,第一节 糖皮质激素,是广泛作用于机体的一类重要激素。 在生理情况下，主要影响物质代谢，维持机体自身稳定。 在应激状态下，糖皮质激素分泌增加，可达正常时的十倍，发挥抗炎、抗免疫、抗休克作用。,天然品 氢化可松 作用广泛 可的松 不良反应多糖皮质激素 泼尼松 抗炎作用 泼尼松龙 成倍增加 合成品 地塞米松 对水盐代谢 倍他米松 影响更小,基本结构为甾核 C3的酮基， C45的双键， C20的羰基是肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,糖皮质激素分泌的调节, CRH ACTH 分泌丘脑下部 垂体前叶 肾上腺皮质 糖皮质激素 CRH：促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH：促肾上腺皮质激素,生理效应与药理作用,1、对代谢的影响 （1）糖代谢 使血糖升高，肝糖原及肌糖原增加。有对抗胰岛素的作用。 减慢葡萄糖的转运 抑制靶细胞膜的葡萄糖载体，减少葡萄糖易化扩散进入细胞内。,（1）糖代谢,减少葡萄糖的利用 抑制葡萄糖分解酶，减少细胞对葡萄糖的摄取利用。 促进糖原异生 诱导糖原异生酶的合成，促进糖原异生。 长期大量应用有加重或诱发糖尿病的倾向。,1、对代谢的影响,（2）蛋白质代谢 提高蛋白分解酶活性，促进蛋白质的分解(胸腺、淋巴组织、皮肤、肌肉、骨组织等)；促使氨基酸转移至肝脏，加强糖异生而抑制蛋白质的合成。 长期大量应用，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩、生长缓慢、伤口愈合延缓。,1、对代谢的影响,（3）脂肪代谢 促进脂肪分解，使大量游离脂肪酸进入肝被分解，有利于糖原异生。 长期大量应用，使血浆胆固醇升高，并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪分解，重新分布在脸、上胸、颈、背、腹及臀部，形成向心性肥胖和满月脸。,1、对代谢的影响,（4）水盐代谢 有较弱盐皮质激素样作用，可留钠排钾。 人工合成品如曲安西龙、地塞米松留钠作用极弱。 能减少小肠对钙的吸收，促进肾对钙和磷的排泄，长期应用可引起骨质疏松症。,生理效应与药理作用,2、抗炎作用 炎症: 是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应。 炎症早期: 以渗出为主,毛细血管扩张和通透性增加，血浆渗出，水肿，白细胞浸润及吞噬反应，炎症介质释放，产生红、肿、热、痛等症状。,2、抗炎作用,炎症后期: 以增生为主,毛细血管新生和成纤维细胞增生，肉芽组织形成，产生粘连及疤痕。,2、抗炎作用,糖皮质激素减轻毛细血管扩张和通透性增加，减少血浆渗出、水肿，减少白细胞浸润及吞噬反应，抑制炎症介质的释放，改善红、肿、热、痛症状。 抑制毛细血管新生和成纤维细胞增生，抑制肉芽组织生成，防止粘连及疤痕形成。,2、抗炎作用,炎症： 机体的防御反应 组织修复的过程 抑制炎症的同时降低机体的防御功能，导致 感染扩散 阻碍创口愈合,抗炎作用机制, 抑制细胞因子介导的炎症反应 炎症时巨噬细胞、淋巴细胞等分泌细胞因子细胞因子： 白介素16、8 (IL-16、8 ) 肿瘤坏死因子( TNFa ) -干扰素（IFN-） 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM -CSF),细胞因子对慢性炎症的作用： （1）促进白细胞浸润，并使血管内皮细胞，嗜中性粒细胞及巨噬细胞活化。 （2）使血管通透性增加。 （3）刺激成纤维细胞增生以及淋巴细胞增殖、分化。,抗炎作用机制：,糖皮质激素抑制细胞因子基因的转录，使细胞因子生成减少，从而抑制细胞因子介导的炎症反应。,抗炎作用机制, 抑制炎症介质的产生炎症介质：白三烯(LT)： 白细胞趋化作用 增加血管通透性。前列腺素(PG)： 扩张血管，增加通透性，诱导炎症细胞聚集，提高神经末梢对致痛物质的敏感性。,抗炎作用机制, 抑制炎症介质炎症介质：血小板活化因子(PAF)：扩张血管并增加通透性，诱导炎症细胞聚集。缓激肽：扩张血管，致痛。,细胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,血小板活化因子,前列腺素,白三烯,环氧酶,脂氧酶,脂皮素,糖皮质激素,抑制,诱导,糖皮质激素抑制炎症介质的产生,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 血管紧张素 糖皮质激素 诱导 ACE（激肽酶） 降解 失活 缓激肽 舒张血管、致痛,糖皮质激素诱导ACE而降解缓激肽,抗炎作用机制：,抑制一氧化氮合成酶(NO synthetase，NOS) 细胞因子可使NOS增多，使NO生成增加，导致炎症部位血浆渗出，水肿及组织损伤，加重炎症反应。 糖皮质激素抑制NOS的基因转录，减少NO的生成。,基因表达 内皮白细胞粘附子-1 细胞内粘附分子-1,促进炎症细胞浸润,TNFa,诱导,抗炎作用机制,(4) 抑制粘附分子的产生,糖皮质激素,抑制,抗炎作用机制,(5)诱导炎症细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)： 在一定的生理或病理条件下， 细胞遵循自身的基因程序，激活核酸内切酶，自动结束生命过程，最终细胞从群体脱离，或裂解为若干凋亡小体 ( apoptosis bodies )，被其他细胞所吞噬。,细胞凋亡是在基因的调控下进行的。促进细胞凋亡的基因:如 p53、RB、WT-1、Bax、1CE、TRPM-2SGP-2、c-rel。抑制细胞凋亡的基因:如c-myc、c-abl、ras、src、Bcl-2、E1B、LMW5-HL、c-kit、Survivin和 Bel-x。,抗炎作用机制,(5)诱导炎症细胞凋亡 糖皮质激素可使炎症细胞内抑制细胞凋亡基因的表达下调，促使单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞凋亡。,生理效应与药理作用,3.免疫抑制作用 人体的免疫功能： 非特异性免疫 特异性免疫,非特异性免疫：, 粘膜屏障作用、血脑屏障、胎盘屏障。 吞噬细胞对细菌、病毒、寄生虫、衰老细胞、肿瘤细胞的吞噬作用。 体液、组织中的抗菌物质，如补体、溶菌酶、乙型溶素等。,特异性免疫:细胞免疫体液免疫 淋巴细胞也称免疫细胞，主要发挥特异性免疫作用。,细胞免疫： T淋巴细胞受抗原刺激后，分化成致敏淋巴细胞，当再次接触同样抗原时，分泌各种免疫活性物质淋巴因子，杀灭微生物、肿瘤细胞、异体移植细胞。,体液免疫： B淋巴细胞受抗原刺激后，变成具有免疫活性的浆细胞，合成和分泌多种抗体，即免疫球蛋白，抗体与相应抗原发生反应，可消除抗原对机体的损害作用。,3.免疫抑制作用,小剂量，抑制细胞免疫。 大剂量，干扰体液免疫。 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原，干扰淋巴细胞的识别。 抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂。 加速致敏淋巴细胞的破坏。 抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成。,3.免疫抑制作用,(5)抑制巨噬细胞、淋巴细胞分泌细胞因子 抑制核转录调节因子NK-B与DNA结合，减少细胞因子的生成。(6)抑制抗原-抗体反应引起的肥大细胞脱颗粒，减少组胺、5-HT、缓激肽、慢反应物质等过敏介质的释放。,4.抗休克作用,(1)提高血管对儿茶酚胺的敏感性。(2)兴奋心脏，增加心输出量，使血压回升。(3)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成，防止心肌收缩无力和心输出量降低。,5.允许作用,允许作用: 提高机体组织对其他生物活性物质的敏感性，从而对神经性和体液性调节因素作出反应，增强对应激的抵抗力。 如: 提高血管对儿茶酚胺的敏感性 增加高血糖素的升高血糖作用,6.退热作用,抑制体温中枢对致热原的反应性。稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放。 退热迅速、良好。 热型有助于疾病的诊断，在诊断未明前不用药。,7.对血液与造血系统的作用, 刺激骨髓造血功能，红细胞和血红蛋白含量增加，血小板和纤维蛋白原增多，缩短凝血时间。 中性粒细胞增多，但功能降低（游走、吞噬、浸润）。 外周血淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞减少；淋巴组织萎缩。,8.中枢兴奋作用,欣快、激动、失眠，偶可诱发精神失常。 大剂量可致儿童惊厥或癫痫样发作。,9.对骨骼的作用,抑制成骨细胞，激活破骨细胞，使骨生成减少，骨吸收增加。 减少小肠对钙的吸收，促进肾对钙和磷的排泄。 长期应用可引起骨质疏松症。 以脊椎骨最明显，可出现腰背痛，压缩性骨折。,10.刺激消化腺的分泌,使胃酸和胃蛋白酶分泌增加，促进消化。 使胃粘液分泌减少,粘膜上皮细胞增殖减慢。 长期大量应用可加重或诱发溃疡。,作用机制,1. 基因效应：糖皮质激素受体介导2. 非基因效应：快速效应,作用机制,1. 基因效应 糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、骨骼肌、肺、胸腺、淋巴组织、成纤维细胞、骨、脑、胃肠平滑肌等处。,1. 基因效应,糖皮质激素进入靶细胞内，与胞浆内的受体结合，形成复合物进入胞核，与靶基因上的糖皮质激素反应成分(GRE)结合，改变基因转录速度，引起某些基因的转录增加或减少，通过mRNA影响蛋白质合成，产生一系列生物效应。,作用机制,2. 非基因效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏），与细胞膜类固醇受体有关（不通过胞浆受体）。,用途1.严重急性感染,严重感染，在应用足量有效的抗菌药物的同时，可应用糖皮质激素作辅助治疗。抗炎、抗休克和免疫抑制作用，迅速缓解症状，保护心脑器官，渡过危险期。短期应用（3-5d) 如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发性流脑、重症伤寒、急性粟粒性肺结核等。,用途1.严重急性感染,无有效抗病毒药物，对一般病毒性感染不宜应用糖皮质激素，以免降低机体防御功能，导致病毒扩散。 但严重传染性肝炎、乙型脑炎等严重病毒性感染，为了迅速缓解症状，防止并发症，可考虑应用。,用途2.抢救休克,感染中毒性休克：须与抗菌药物合用。 过敏性休克：首选肾上腺素，必要时加用糖皮质激素。 心源性休克：须结合病因治疗。 低血容量性休克：补充体液和电解质后，效果不佳者，可合用大剂量糖皮质激素。 及早、短期、大剂量，见效即停。,用途3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应,(1)自身免疫性疾病： 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、肾病综合征、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血等。 缓解症状，不能根治，不宜单用，须采用综合疗法。,用途3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应,(2)过敏性疾病： 支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性紫癜、血管神经性水肿、血清病等。 应用拟肾上腺素药或抗组胺药无效时，加用糖皮质激素缓解症状，但停药后易复发。,用途3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应,(3)器官移植排斥反应 异体器官移植 皮肤移植 免疫排斥反应 常与免疫抑制剂合用。,用途4.血液病,治疗： 急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 疗效不持久，停药后易复发。,用途5.防止组织粘连及疤 痕形成,结核性脑膜炎 风湿性心瓣膜炎 胸膜炎 损伤性关节炎 腹膜炎 烧伤后疤痕挛缩 心包炎 早期应用，防止组织过度破坏、粘连及形成疤痕，避免功能障碍。,用途6.补充疗法,治疗：脑垂体前叶功能减退症肾上腺皮质功能减退症(肾上腺次全切除)肾上腺危象（绝对适应证）,用途7.眼科疾病,眼前部炎症：结膜炎、角膜炎、虹膜炎等，局部用药。 眼后部炎症：脉络膜炎、视网膜炎等，全身用药。 抗炎，防止粘连和角膜混浊。,用途8.皮肤病,局部用药（外用）：接触性皮炎、 湿疹、牛皮癣 全身用药：天疱疮、剥脱性皮炎,用途9.脑水肿,降低脑毛细血管的通透性，使水肿减轻，颅内压降低。 对炎症、缺氧、创伤、脑血管意外等引起的脑水肿，可改善临床症状。,不良反应,1、长期大量应用（1）医源性肾上腺皮质功能亢进症 向心性肥胖、满月脸、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、肌无力、高血压、高血脂、糖尿、易感染等。 停药后可自行消失，必要时对症治疗。 高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、心及肾功能不全者禁用。,（2）诱发或加重感染,降低机体的防御功能，长期应用可诱发感染，或促使原有病灶如结核病等扩散恶化。白血病再生障碍性贫血 抵抗力很弱肾病综合征肝病患者 抗菌药物防治,（3）消化系统并发症,刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌；抑制胃粘液的分泌，使胃肠粘膜上皮细胞增殖减慢，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔。,（4）骨质疏松、肌肉 萎缩、伤口愈合迟缓,骨质疏松多见于儿童、绝经期妇女和老年人。严重者可产生自发性骨折。 抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，可影响儿童生长发育。 偶可引起胎儿畸形，孕妇慎用。,(5) 高血压、动脉粥样硬化,提高血管对儿茶酚胺的敏感性，兴奋心脏，使血压升高。 使血浆胆固醇升高。,负氮平衡 骨质疏松 食欲增加 低血钾 高血糖倾向 消化性溃疡 欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）,不良反应,2、停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全 长期用药，通过负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺皮质系统，使垂体前叶ACTH分泌减少，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。 减量过快或突然停药，内源性糖皮质激素不能立即分泌，可发生肾上腺危象。,肾上腺危象： 恶心、呕吐、乏力、