脑血管病循证历程中山大学一院

1,中山大学附属第一医院神经科曾进胜,非心源性缺血性卒中抗血小板药物治疗的循证历程,2,每年600万人死于卒中-1/4在中国,脑卒中影响巨大的全球性健康问题,WHO The World Heart Report 1999, Nikkei Medical 1999, Japan Welfare Ministry 1997,数值为死亡率。 IHD = 缺血性心脏病; COPD = 慢性阻塞性肺病; HIV = 人类免疫缺陷病毒; AIDS = 获得性免疫缺陷综合症; CVD = 心血管病,19.0,3,我国是全球卒中的第一大国,中国3个城市的卒中发病率,Stroke. 2006;37:63-68;,我国每年新发脑卒中195万人 ，卒中死亡人数156万人,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. /cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/,每年因卒中死亡的人数（万）,3个国家每年卒中死亡人数,中国,印度,俄罗斯,年龄校正的发病率（/10万人年）,北京,长沙,上海,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,50,100,150,200,钙通道阻滞剂防治脑血管病专家共识专家组.继续医学教育.2009,21(7):31-32.,4,中国脑血管病的现状,死亡率 占死亡总数脑血管病 137.7/10万 22.5%心 脏 病 106.6/10万 17.3%,5,中国脑血管疾病的流行病学,发病率、死亡率地区差异：北方高于南方性别差异：男性高于女性随年龄增加而上升出血性和缺血性中风(根据影像结果统计)1988：出血性/缺血性约 30%:70%1999：出血性/缺血性约 17%:83%出血性逐年下降、缺血性逐年上升,6,目前我国医护人员对脑卒中的认识,无知：什么是脑卒中？有什么危险？悲观：脑卒中难免、瘫不如死无策：防治无效、社会负担疑虑：疗效不肯定，听天由命,7,脑卒中是急诊，时间就是大脑,入院时间：脑卒中症状出现后 城市病人60分钟内、 农村病人180分钟内 必须入院。诊断时间：入院后45分钟内,8,神经科眼里的心血管科,一、人多势众学会多、 AHA ASA学术活动多参会人员多,9,神经科眼里的心血管科,二、临床水平领先开创了一系列新疗法：溶栓、抗凝、导管、搭桥有众多的循证医学证据一系列指南规范,10,神经科眼里的心血管科,三、实验研究实力雄厚 NO、重灌流、缺血耐受、血管重塑、再生、分子生物学,11,解剖生理的不同,一、神经解剖至今不清模型、图谱Nobel医学生理学奖?二、组织结构不同：疏松、致密三、血供不同：收缩、舒张期,12,解剖生理的不同,四、脑组织本身没有痛觉感受器五、缺血耐受性不同六、心肺复苏但脑复苏困难,13,临床表现的不同点,一、有无出血性血管病？二、有无栓塞性血管病？三、有无明显的疼痛？ TIA与心绞痛 脑梗死与心肌梗死,14,在中国脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病,14,150万监测人群19911995年心血管病死因构成,中国医药报 2002.12.03,男性,女性,45%,41%,15%,15%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,占全部死因比例,中国MUCA研究,脑卒中冠心病,15,为何中国是卒中大国,人口基数大 12.6亿高血压发病率高近 2亿生活方式改变（饮食、运动），危险因素增加高血压的知晓率、治疗率、控制率较低,16,卒中发生的危险因素,高血压动脉粥样硬化不良生活方式（吸烟、饮酒等）肥胖与超重心脏疾病（房颤，风心病，心律失常等）糖尿病高龄人群,17,18,脑卒中病人,19,缺血性脑血管病的治疗,一般治疗营养支持 调控血糖调控血压 脱水治疗呼吸支持 防并发症,针对性治疗溶栓治疗 抗凝治疗 抗血小板降纤治疗血液稀释 脑保护手术治疗,20,循证医学显示对急性缺血性卒中治疗有效手段,21,中国脑血管病概况,患病人数 800-1000万致残率 75%复发率 7-10%,国家卫生部公布第三次全国死因调查,22,23,脑卒中的二级预防效果,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,每年避免一例严重血管事件所需要治疗的人数（NNT）,24,环氧化酶 抑制剂-乙酰水杨酸(阿司匹林)磷酸二酯酶抑制剂- 双密哒莫（潘生丁）糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滞剂-abciximab, eptifibatide, tirofiban(经静脉)血小板钙通道抑制剂-Suloctidil血栓素合成酶抑制剂-ozagrel(经静脉)ADP-受体拮抗剂-噻氯吡啶(抵克力得)、氯吡格雷(波立维)、,抗血小板药物的发展,25,阿司匹林,18世纪作为消炎镇痛药问世1954年发现其延长出血时间作用1971年获知其有抑制PG合成作用1977年Stroke杂志发表了第一个证实阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究1988年FDA批准用于脑卒中的防治1997年 CAST和IST确定了急性期使用的疗效 抗血小板药物治疗的基石,Am J Gastroenterol. 2008;103:2890-2907.,26,BMJ. 2002;324:71-86.,* Odds reduction. Treatment effect P.0001.,增加阿司匹林剂量不能进一步减少血管事件发生率,Antithrombotic Trialists Collaboration,27,增加阿司匹林剂量却会增加严重出血风险,Peters. Circulation 2003;108:1682,Insights for CURE,28,潘生丁,作用机制： 抑制磷酸二脂酶、增加前列环素、减少血小板生成TXA2推荐剂量： 200-250mg/d，分2-3次服常见副作用：头痛、恶心、眩晕、颜面潮红尚未公认为一线的抗血小板治疗,29,噻氯匹定（抵克力得）,1989年 抵克立得-阿司匹林卒中研究（TASS)：3069例TIA、RIND或轻度卒中患者抵克立得 250mg bid 阿司匹林 650mg bid结果：与阿司匹林相比第一年卒中危险性减少48%，三年卒中危险减少21%不良反应：抵克立得62.3% 阿司匹林53.2%主要为腹泻（20%vs10%)其余不良反应：皮肤潮红、恶心、消化不良、出血、肝功能异常最严重不良反应：中性白细胞减少（0.8%），多数停药后恢复,30,噻氯匹定（抵克力得）,推荐剂量：欧美 250mg bid 国内 250mg qd使用时注意：头3月，每2周查血常规一次出血性疾病、血小板减少、白细胞减少者禁用严重不良反应：TTP欧美已停止使用！,31,氯吡格雷,氯吡格雷(clopidogrel,商品名Plavix，波立维)，新型ADP受体拮抗剂化学结构与抵克立得相近，但活性更高、副作用小,32,氯吡格雷 vs. ASA ：CAPRIE 研究设计,标准疗法总是包括阿司匹林, 同时可以包括肝素, LMWH, 随机化后 GP IIb/IIIa 抑制剂, 受体阻滞剂, ACE-抑制剂, 降血脂药物, 和/或 其他由内科医生决定的治疗或干预 (如 PTCA, CABG).,R,36月后,36月后,氯吡格雷75mg组,氯吡格雷 75 mg 口服,阿司匹林口服,单用阿司匹林组,符合入选标准的人群,IS 1 星期 6 月 MI 35 天 已确诊的 PAD,R=随机化,第一天,第一天,LMWH, 低分子量肝素; GP, 糖蛋白; PTCA, 经皮腔内冠脉成形术; CABG, 冠脉旁路移植术,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,平均时间: 1.6 年,33,CAPRIE:与ASA相比，氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,累计事件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡),随访月数,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累计事件发生率(%),氯吡格雷 75mg(n=9,599),1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,*意向治疗分析,阿司匹林(n=9,586),34,CAPRIE : 氯吡格雷 75mg 预防缺血性事件*的发生每年比ASA多26% *,*(心肌梗死, 缺血性脑卒中,与血管性死亡)*根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析, 阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件* 的发生1,2. 与之相比, 氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件* 的发生, 二者相差26%.1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 2Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106.,35,CAPRIE: 氯吡格雷 75mg 对高危血管事件患者的疗效更强,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,全体 CAPRIE 患者,(n=19,825),有缺血事件史,的患者,(n=8,854),有终点事件史,(MI 或 IS)的患者,(n=4,496),事件发生率* / 1000名患者 (平均随访时间, 2 年),阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,28,34,3,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率,36,CAPRIE:氯吡格雷75mg对糖尿病患者的疗效更强,1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 6773. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比),137,177,215,126,156,177,0,50,100,150,200,250,全体 CAPRIE 患者,糖尿病患者,接受胰岛素治疗的,糖尿病患者,事件发生率*/1000 患者/年,阿司匹林,氯吡格雷 75mg,11,21,38,*指心肌梗死 , 缺血性脑卒中和血管性死亡或住院的发生率,37,CAPRIE:氯吡格雷75mg的安全性至少与ASA相当,已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Harker LA, et al. Drug Safety 1999; 21: 325335.,不良反应严重的消化道出血1颅内出血1 严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2,阿司匹林(n=9,586),氯吡格雷(n=9,599),p 值,0.05无显著差异 无显著差异 0.0010.0010.05无显著差异,0.71%0.49% 0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%,0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%,38,0 0.5 1 1.5 2,治疗后30天死亡、心梗或再血管化的发生率,Circulation1998;98;28292835,糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂对高危缺血性心脏病有益,有利于治疗,有利于对照,P0.001,39,Stroke. 2005;36:880890.,糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂针对脑梗死急性期有临床改善趋势,卒中发作6小时以内的患者（n400），阿昔单抗首剂 0.25毫克/公斤，后以0.125克/公斤.分(最大 10 克/分)静脉滴注12小时,0.5 1 1.5,利于阿昔单抗,利于安慰剂,糖蛋白b/a受体拮抗剂的期试验,*mRS评分,40,期临床试验因出血增加而提前终止,由于出血风险增加，评价阿昔单抗用于脑梗死急性期的疗效和安全性的期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究停止，细节不清楚,41,其它药物,唑嘧胺、苯环庚烷、维脑路通、血络通、低分子右旋糖酐、达唑氧苯、磺吡酮、前列环素、酮色林、碘曲苯维生素E、B6、C中草药：丹参、川芎、黄连素、灯盏花素、银杏叶素等,42,Antithrombotic Trialists Collaboration1,目的: 在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果复习的数据: 287项研究涉及:135,000病人比较抗血小板治疗和对照77,000 病人比较不同的抗血小板方案主要预后指标: 严重血管事件: 非致命性心肌梗死, 非致命性脑卒中或者血管性死亡,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,43,结论 (I),所有危险病人都应该考虑常规抗血小板治疗在广泛的高危病人抗血小板治疗降低严重血管事件抗血小板治疗应当长期维持1, 2,Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062.Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632.,44,结论 (II),长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1 按照危险性下降的标准，ADP受体拮抗剂是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2,3 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物可能带来额外的效果1,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308: 81106. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502.,45,再发卒中和其它主要血管事件的相对危险下降,相对危险下降(%),46,缺血性卒中二级预防中的抗血小板治疗,单药还是联合用药？,47,阿司匹林与潘生丁联合用药,1987年 欧洲卒中预防研究1（ESPS1)： 2500例卒中或TIA患者，阿司匹林990mg +潘生丁 225mg结果：死亡率减少33.5%复发率减少38.1%,48,DP ret = 双嘧达莫缓释剂ESPS 2 Group, J Neurol Sci 1997;151（suppl）:S1-S77.,ASA + DP缓释 vs. 安慰剂ASA vs. 安慰剂,DP缓释 vs. 安慰剂ASA+DP缓释 vs. ASA,阿司匹林与潘生丁联合用药: ESPS2,阿司匹林25mg+潘生丁200mg bid,49,Diener et al. J Neurol Sci 1996; 143: 113.,阿司匹林与潘生丁联合用药: ESPS2显著降低卒中再发风险,50,欧洲澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验 （ESPRIT）,2,739 例有近期（ 6 个月）TIA (33%) 或动脉源性缺血性卒中 (67%)的患者 1 周： 11%1 周 1 个月：22%1 到 6 个月：67% 1376 名阿司匹林 30-325 mg / 天1363 名阿司匹林 30-325 mg /天加双嘧达莫 200 mg bid随访：平均3.5 年(SD 2.0)主要结局：卒中、MI、血管性死亡或重度出血,Lancet 2006; 367: 1665-73,51,13%,16%,阿司匹林+潘生丁,阿司匹林,P0.05,主要疗效终点：心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血,主要疗效终点事件发生率%）,20,10,ESPRIT主要结果：卒中二级预防中，加用潘生丁优于单用阿司匹林,2739例近期IS/TIA患者，阿司匹林vs阿司匹林潘生丁，随访.5年,Lancet 2006; 367: 166573,52,冠心病患者不推荐使用潘生丁,口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 2002AHA/ACC 指南,稳定性冠心病患者不推荐使用潘生丁 2006 ESC 指南,53,阿司匹林潘生丁优于氯吡格雷？,ESPS2和ESPRIT证明：阿司匹林潘生丁优于单用阿司匹林,？,54,亚洲9个国家,澳大利亚,非洲和中东3个国家,南美2个国家,北美3个国家,欧洲17个国家,一项全球性研究，20,332名患者来自35个国家的695个研究中心,注: 幻灯片根据口头演讲的数据准确制作。没有与发表的数据核对。R Sacco. 在 ESCo 2008上发表.,32%的亚洲人群18%的中国人群,55,缓释潘生丁与阿司匹林复方制剂 vs.氯吡格雷预防卒中复发疗效相当,氯吡格雷,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,主要终点: 卒中复发率,56,缓释潘生丁与阿司匹林复方制剂：显示大出血事件有增加的趋势,*预先定义的终点,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,3.0,2.5,3.5,高危患者数ASA+EP-DP,氯吡格雷,9915971894807247461924401115101519894966994847228466524601103,随机分组后的年数,氯吡格雷75mg/d,ASA+ER-DP,事件率%,57,缓释潘生丁与阿司匹林复方制剂组明显增加颅内出血，而氯吡格雷组所致颅内出血并发症更少,* 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,卒中首次复发,事件率%,氯吡格雷75mg/d,0.130,0.000,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,ASA+EP-DP,0.111,0.093,0.074,0.056,0.037,0.019,随机分组后的年数,ASA+EP-DP,氯吡格雷75mg/d,N Engl J Med 2008;359.,所有颅内出血*,58,ProFESS：因不良反应而永久推出研究的患者比例,Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online27 August 2008.,头痛是ER-DP+ASA最常见的不良反应,59,PRoFESS亚组分析：出血风险不存在种族特异性75mg氯吡格雷系中国人及亚裔人种的适宜给药剂量,60,氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,证明：阿司匹林潘生丁不优于单用氯吡格雷,How about?,61,氯吡格雷 75mg 用于不稳定性心绞痛患者预防事件的复发,神经科(?) 长期安全性和有效性资料:在阿司匹林基础上加用氯吡格雷 75mg？,62,阿司匹林与氯吡格雷联合用药,2001年波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE）28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心 绞痛或无Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均9个月,63,阿司匹林与氯吡格雷联合用药,CURE结果：脑卒中发生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立维1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立维3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立维15.3%（p0.001)致命性出血（包括颅内出血）并不增加,64,研究目标和设计,R = 随机分组,1 个月访视,开始使用研究药物,MATCH的试验设计是为了明确：在接受氯吡格雷 75mg治疗的高危脑血管疾病患者，比较ASA与安慰剂的疗效和安全性,* 所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的标准治疗,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,65,在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,66,0.001,1.36 (0.86,1.86),73 (1.9),22 (0.6),大出血 (%),0.001,1.26 (0.64, 1.88),96 (2.6),49 (1.3),危及生命的事件 (%),p 值,% 绝对差异（95% CI）,ASA*(n=3,759),安慰剂*(n=3,781),出血事件的类型 * (%),42 (1.1),11 (0.3),40 (1.1),25 (0.7),胃肠道颅内,51 (1.4),21 (0.6),加用ASA显著增加危及生命的事件及大出血,*“危及生命”的定义： 任何致命的出血事件，或血红蛋白降低 5g/dl，或严重低血压需要给予 inotropes (出血性休克)，或有症状的颅内出血，或需要输血 4单位 RBC或相当容量的全血“大出血”的定义：严重致残 (伴持续性后遗症)，或眼内出血导致视力严重丧失，或需要输血 3 单位RBC或相当容量的全血 lancet 2004,*所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗,胃肠道,67,联合治疗3个月内的出血风险未增加,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,68,对缺血性卒中高危患者的长期二级预防，应单用氯吡格雷保证最优获益风险比,69,RRR: 17.1 % (95% CI: 4.4%28.1%)P=0.01,Primary Outcome Event Rate (%),0,2,4,6,8,10,Months Since Randomization,0,6,12,18,24,30,氯吡格雷75mg + ASA,安慰剂 + ASA,N=9,478,* Post hoc analysis.,Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1982-1988.,8.8%,7.3%,对于高危人群，双重抗血小板治疗有显著获益*“CAPRIE样队列”,70,心血管死亡/心梗/卒中,既往心梗,既往缺血性卒中,既往PAD,整个队列,入组时曾患MI、卒中或PAD的患者出现一级终点的危险比,入组时曾患MI、缺血性卒中（IS）或症状性外周动脉病（PAD）的患者随机分组接受安慰剂加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出现复合终点心血管死亡、心梗或卒中的危险比（HR）和95%CI。,既往有心梗或缺血性卒中的高危患者在短期内联合用药是显著有效的,0.5,1,2,安慰剂氯吡格雷HR（95% & CI) P值8.3%6.6%0.774 (0.613, 0.978)0.03110.7%8.4%0.780 (0.624, 0.976)0.0298.7%7.6%0.869 (0.671, 1.125)0.2858.8%7.3%0.829 (0.719, 0.956)0.010,N=3846,N=2838,N=3245,CHARISMA研究“CAPRIE样队列”分析,Bhatt et al. JACC vol 49, No 19, 2007,N=9,478,哪些高危人群将得益于短期的双联抗血小板治疗？,71,氯吡格雷+ASA联用早期短期联用？,氯吡格雷+ASA VS ASA,氯吡格雷+ASA VS 氯吡格雷,氯吡格雷+ASA VS ASA,氯吡格雷+ASA VS ASA,疗程28个月,疗程18个月,疗程30天,疗程7天,FASTER/EXPRESS,氯吡格雷+ASA VS ASA,疗程21天,72,短期联合抗血小板早期治疗颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者,近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实MES阳性,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,结论短期联用氯吡格雷阿司匹林 vs.单用阿司匹林，可以有效减少微栓子信号，提示可降低卒中复发率,73,应尽早启动二级预防降低卒中进展和复发率,74,卒中二级预防的启动时机？,急性期治疗,一周二周 三周 四周,二级预防,75,Sub title,急诊室是二级预防的第一战线,卒中后应尽早启动二级预防，降低致残率 二级预防越早，病人的依从性越好 二级预防越早，病人的二级预防效果越好,76,Br J Cardiol. 2002; FEB 9(2):103105.,卒中急性期的预后极差,死亡率（%）,0,10,20,12%,19%,7天,1月,卒中时间,卒中复发倍数,0,10,20,9倍,与普通人群相比,与同龄同性别人群相比,15倍,死亡率高达19,卒中复发率明显增高,77,SC Johnston JAMA 2000;284:2901-2906,缺血性进展性脑卒中,缺血性脑卒中/TIA的复发具有高复发率的特点，部分发生于急性发作后7天之内减少其复发是当前主要任务之一,78,Lancet 1997;349;1641-49； Lancet 1997;349;1569-81,CAST,IST,23.8%,28.2,卒中发生后尽早给予抗血小板治疗显著降低卒中早期复发风险,79,急诊治疗对卒中早期复发的影响(EXPRESS研究),Oxford Vascular Study;OXVASC,Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-42,80,EXPRESS (2002-07),Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,P6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),88,各国指南/共识的推荐,89,* old recommendation: Class IIa, Level A,ER-DP = extended-release dipyridamole; ASA = aspirin; CP = clopidogrel,NICE