急性阿片耐受与痛觉敏化及处理对策新进展

急性阿片耐受与痛觉敏化处理对策新进展,四川大学华西医院麻醉科 刘 斌,现代临床麻醉的基本策略,现代麻醉技术的三大基本要素镇静、镇痛、肌肉松弛静脉麻醉需要更多的阿片类药物吸入麻醉可明显减少阿片类药物的用量阿片类药物仍是临麻醉中不可缺少的成分,阿片诱导的痛觉超敏Opioid-induced hyperalgesia, OIH ） 阿片类药物的使用使患者对伤害性刺激的敏感性增加，即痛阈降低。,Koppert. Best Practice 2007: 65-83,临床麻醉中存在的事实 1,急性阿片耐受（Acute opioid tolerance, AOT）短时间使用阿片类药物引起的镇痛效能降低，表现为机体为达到疼痛缓解而对阿片类药物的需求量增加。,Koppert. Best Practice 2007: 65-83,临床麻醉中存在的事实 2,阿片类药物有致敏作用,阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH),Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,阿片超敏和急性耐受临床表现,阿片类药物诱发痛觉敏化的机制,这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,图中代表外周和中枢神经可塑性位点,目前研究普遍认为,围术期存在急性OIH/AOT的问题所有的阿片类药物均可能引起急性OIH/AOTOIH/AOT的程度与剂量和时间相关易引起急性OIH/AOT的条件 疼痛的手术 短效的阿片类，如：瑞芬太尼 大剂量、长时间输入阿片类,生物学机制 受体激动剂的两面性,镇 痛,抗伤害性感受系统,超 敏,促伤害性感受系统,受体激动剂,生物学通路,临床表现,痛觉敏化对患者术后的影响,George Shorten, et al. Postoperative pain management :an evidence-based guide to practice ,2009,86,术后早期出现痛觉敏化 导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长 导致疼痛的“慢性化”,George Shorten, et al. Postoperative pain management :an evidence-based guide to practice ,2009,86,想得到良好的镇痛效果必须从根本上消除疼痛抑制痛觉敏化,术后急性疼痛治疗的思考,帕瑞昔布与对乙酰氨基酚可有效控制中枢痛觉超敏,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,评估环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与对乙酰氨基酚对中枢痛觉超敏的抑制作用,研究设计,随机，双盲，安慰剂对照研究纳入14位年龄范围在23-38岁的健康志愿者，经皮电刺激形成疼痛模型随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚1000mg或生理盐水分别测定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超敏的区域面积,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏,痛觉超敏区域的面积(cm2),时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 抑制痛觉超敏(hyperalgesia)面积,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,异常痛觉区域（cm2）,时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 缩小异常痛觉 (allodynia)区域,帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用优于酮咯酸,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,COX 抑制剂对人体输注瑞芬太尼期间和之后引起的实验性疼痛和痛觉超敏的作用2011年发表于PAIN杂志 (影响因子： 5.371 ),研究设计,研究对象,随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究,纳入16名健康男性,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,每位受试者均经历以下四种疗法，各疗法之间间隔至少一周：对照组(C组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注0.9%NaCl瑞芬太尼组(R组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)：单次静脉注射40mg帕瑞昔布，输瑞芬太尼酮咯酸 +瑞芬太尼组(KR组)：单次静脉注射30mg酮咯酸 ，输注瑞芬太尼,研究设计,研究分组,研究目的,本研究通过电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型证明瑞芬太尼导致的输注后痛觉超敏评估帕瑞昔布 (COX-2抑制剂)和酮咯酸 (COX-1抑制剂) 对痛觉超敏的抑制作用,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,四组疗法均按以下流程进行,CPT#,静脉注射下列药物之一: 0.9%NaCl40mg帕瑞昔布30mg酮咯酸,电刺激开始,输注30分钟下列药物之一: 0.9%NaCl瑞芬太尼,CPT,CPT,电刺激结束,#CPT: cold-pressor test, 冷加压试验, 每次试验时，将手(至腕部)放入0.5-1.5的水中，持续时间不超过120秒,0.9%NaCl,研究终点,疼痛评分采用NRS* 评估疼痛程度实施电刺激疼痛期间，患者每5分钟评估一次NRS冷加压试验期间，患者每10秒钟评估一次NRS,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,针刺痛觉超敏区域的面积采用26-g von Frey测痛丝评估针刺痛觉超敏区域的面积实施电刺激疼痛期间，每15分钟测定一次,*NRS: numeric rating scale, 数字评定量表, 范围从0到10, 0为无痛，10为最严重疼痛,NRS,研究表明 瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏,时间(分钟),痛觉超敏 (%),对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,时间(秒),*P=0.005,瑞芬太尼组 vs. 对照组,#P0.001,瑞芬太尼组 vs. 对照组,电刺激疼痛模型,冷冻疼痛模型,研究表明帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸,时间(分钟),痛觉超敏 (%),*P=0.015, R组 vs. C组*P0.001, KR组, PR组 vs. C组*P=0.025, PR组 vs. R组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,#P0.001, R组 vs. C组# # P=0.001, KR组 vs. R组# # # P0.001, PR组 vs. R组# # # P=0.009, PR组 vs. KR组,# # # P=0.009, 帕瑞昔布+瑞芬太尼组 vs. 酮咯酸 +瑞芬太尼组,电刺激疼痛模型,对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),研究结论及可能机制,阿片类药物可增强疼痛敏感性，产生阿片类药所致的痛觉超敏 (opioid - induced hyperalgesia, OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的激活是发生痛觉超敏最重要的机制之一COX 抑制剂能够对抗NMDA受体复合物的激活，从而减少痛觉超敏,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,电刺激和冷冻疼痛模型均证实了瑞芬太尼可诱发痛觉超敏帕瑞昔布抑制痛觉超敏优于酮咯酸,研究结论及可能机制,减少受损组织局部PGs的合成，防止外周痛觉敏化的发生（超前镇痛）减少中枢PGs水平，降低中枢敏化的发生,使用最小有效剂量阿片类药物避免大剂量，长时间使用阿片类药物尽量避免短效阿片类药物长时间输注多模式、联合镇痛 复合药物预防、抑制中枢敏化,围术期镇痛策略,复合使用药物抑制中枢敏化：COX-2抑制剂（帕瑞昔布）NMDA受体拮抗剂（氯胺酮，右美沙芬）中枢性 2受体激动剂（可乐定，右旋美托咪定）小剂量受体拮抗剂（纳洛酮）,围术期镇痛策略,特耐超前镇痛使用方法,首剂用药方案,特耐TM40mg IV(麻醉诱导前30-45min),禁食期或术后3天,特耐TM40mg IV/IM bid,已有的国外研究和中国注册研究证实以下给药方式是有效安全的1,2,重度疼痛患者，可在使用特耐TM基础上加