传出神经系统药物第一节

第六章 作用于传出神经系统药,第一节 概述第二节 拟胆碱药第三节 胆碱受体阻断药第四节 肾上腺素受体激动药第五节 肾上腺素阻断药,第一节 概述,传出神经：指中枢系统的冲动传至效应器以支配效应器活动的一类外周神经包括自主神经系统和运动神经系统。影响这类神经的药物称作传出神经系统药，其作用机理主要是药物可以影响传出神经末梢的递质水平或受体活性而发挥药理作用。,一、传出神经系统的分类,传出神经,自主神经,运动神经,交感神经,副交感神经,节前 节后,节前节后,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,支配骨骼肌,传出神经的解剖学分类,自主神经,包括交感神经和副交感神经，主要支配心脏、平滑肌、腺体、眼等效应器官。它们自中枢发出后，一般先经过神经节更换神经元，再到达所支配的效应器。自主神经有节前纤维和节后纤维之分。,自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达所支配的效应器，即骨骼肌。运动神经无节前纤维和节后纤维之分。主要支配骨骼肌，调节骨骼活动，维持正常的呼吸、运动和姿势。,运动神经,胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,骨骼肌血管,递质：当神经冲动传至神经末梢时，从神经末梢释放的传递神经冲动的化学物质。递质通过与次级神经元或效应器突出后膜的受体结合产生生物效应。,传出神经递质的体内过程,传出神经的突触结构： 突触：神经末梢与下级神经元 或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。,突触后膜,突触间隙,受体,二、传出神经的递质,三、传出神经系统受体的分类、分布及效应,受体命名,肾上腺素受体,胆碱受体 是能选择性地与ACh结合的受体，可分为两类:（1）毒蕈碱型胆碱受体(M胆碱受体) ： 此型受体能与毒蕈碱特异性结合.主要分布：在副交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上。如：血管，支气管及胃肠平滑肌，瞳孔, 腺体。,胆碱受体,M1、M2 、M3、M4、M5,配体对不同组织M受体亲和力不同,根据其对药物的反应不同,毒蕈碱受体Muscarine receptorM受体,烟碱受体Nicotine receptor N 受体,Nm、Nn,4.中枢,1.平滑肌,胃肠、膀胱逼尿肌 瞳孔括约肌、睫状肌,支气管、胆道、尿道血管,分布少,R密集,2.外分泌腺,汗腺、唾液腺,分布多,胃腺、呼吸道腺,分布少,3.心脏(少,窦房结、心房、房室结),收缩,舒张,分泌增加,增进学习记忆,抑制,激动,激动,激动,激动,激动,Nm受体（N2） 骨骼肌（运动终板）Nn受体（N1）：神经节,复杂,肾上腺素受体 能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素型受体,分为,两型。 肾上腺素受体,受体,1,2,血管平滑肌，瞳孔开大肌。兴奋时血管收缩，瞳孔扩大。,去甲肾上腺素能神经的突触前膜，兴奋时抑制递质释放(负反馈),传出神经系统受体,肾上腺素受体,胆碱受体,M受体,副交感神经节后纤维所支配的效应器，如心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌和各种腺体。,传出神经系统的生理效应,样作用：扩瞳，收缩皮肤、粘膜、腹腔内血管,样作用：心脏兴奋（心率加快，收缩力增强，传导加快，输出量增加，血压升高），支气管和胃肠道平滑肌松弛，腺体分泌减少，血糖升高，脂肪分解,M样作用：心脏抑制（心率减慢，收缩力减弱，传导减慢，输出量减少，血压下降），支气管和胃肠道平滑肌收缩，腺体分泌增加，瞳孔缩小,N样作用：骨骼肌收缩，神经节兴奋,四、 传出神经系统药物作用机制及分类,（一）、传出神经系统药物作用机制,1、直接作用于受体 药物与胆碱受体或肾上腺素受体结合后，产生激动或阻断受体的效应，分别称为该受体的激动药或阻断药（拮抗药）。2、影响递质的生物合成、转化、释放或贮存 如抗胆碱酯酶药即属这类作用方式。,（二）、传出神经系统药物分类,激动胆碱受体药,拟似药,M型拟胆碱药：毛果芸香碱,N型拟胆碱药：烟碱,抗胆碱酯酶药：新斯的明、有机磷酸酯类,拟胆碱药,拟 肾 上 腺 素 药,激动肾上腺素受体药,、 受体激动药：Adr,受体激动药：NA 等,受体激动药：异丙肾上腺素等,促NA释放药,麻黄碱、间羟胺,拮抗药,抗胆碱药,阻断胆碱受体药,M受体阻断药：阿托品,N2受体阻断药：琥珀胆碱、箭毒,胆碱酯酶复活剂：解磷定,抗肾上腺素药,阻断肾上腺素受体药,受体阻断药：酚妥拉明、酚苄明,受体阻断药：普萘洛尔,抗肾上腺素能神经药：利血平,第二节 拟胆碱药,M、N胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药N 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药,胆碱能系统激动药,抗胆碱脂酶药,易逆性抗胆碱脂酶药难逆性抗胆碱脂酶药,拟胆碱药：与乙酰胆碱作用相似的药物，包括胆碱受体激动药和拟胆碱酯酶药。,一、M受体激动药,毛果芸香碱,选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用特点：对眼和腺体的作用明显 对心血管、胃肠平滑肌作用弱,1. 眼 （1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体（2）降低眼内压：通过缩瞳作用（3）调节痉挛 激动睫状肌环状肌纤维上M受体使收缩,【药理作用】,其他腺体-分泌 如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体,2.腺体,汗腺、唾液腺的分泌,3.平滑肌-收缩（弱）4.心血管（弱）,【临床应用】,1 .青光眼,闭角型-充血性青光眼,开角型-单纯性青光眼,前房角间隙狭窄-眼内压升高,巩膜静脉窦血管硬化-眼内压升高,降低眼内压渗透性好、刺激性小作用快、温和、短暂,2 .虹膜炎,用药目的:防止虹膜与晶状体粘连用药注意:与扩瞳药交替使用,局部用药无明显不良反应;剂量过大或口服给药：出现M受体过度兴奋的症状可用阿托品对抗。,【应用注意】 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用,【不良反应】,二、抗胆碱酯酶药,拟胆碱酯酶药：抑制胆碱酯酶的活性，使乙酰胆碱水解减少，导致乙酰胆碱在突触间隙蓄积，激动M受体N受体，呈现出M、N样作用。根据药物与胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可分为易逆性抗胆碱脂酶药和难逆性抗胆碱脂酶药。（一）易逆性抗胆碱脂酶药新斯的明,【作用机制】 1.抑制AChE，使ACh增加，产生M和N样作用 2.直接激动Nm受体 3.促进运动神经末梢释放ACh,【作用特点】对骨骼肌的兴奋作用最强对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱,【临床应用】,1.重症肌无力 能兴奋骨骼肌，可使肌无力症状迅速改善，严重者可皮下或肌内注射。,2.非除极化型肌松药中毒3.腹气胀及尿潴留(适用于手术后腹气胀和尿潴留)4.室上性阵发性心动过速 （少用）,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。,禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。,不良反应,作用特点： 1. 对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。 2. 易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋 ，大剂量抑制。很少用于全身作用。,毒扁豆碱,（二）难逆性的抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，AChE 活性不易恢复，毒性大，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；,急性中毒机理：有机磷酸酯类+ AChE磷酰化胆碱酯酶ACh水解减少 突触间隙ACh堆积M、N样作用,长时间与胆碱酯酶结合胆碱酯酶变性、老化失去功能，用胆碱酯酶复活药也不能使胆碱酯酶活性恢复。,中毒表现：复杂，症状多样化1.急性中毒：轻度中毒M样症状中度中毒M、N样症状重度中毒M、N和中枢NS症状；,M样症状：眼：缩瞳、视力模糊、眼痛； 呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿；心血管系统：心率、血压；胃肠道平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、腹泻；泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁；腺体：分泌流涎、口吐白沫、汗出；,N样症状：N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压、心率；副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同；N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；,中枢症状：先兴奋烦躁不安、谵语；后抑制呼吸和循环衰竭甚至麻痹而死。,2.慢性中毒：常见于长期接触有机磷酸酯类的人员，主要表现为血浆胆碱酯酶活性持续明显下降，而流涎状态不明显。主要有头痛、头晕、视力模糊、记忆力减退、多汗、失眠、乏力等，偶见瞳孔缩小。主要采取对症治疗及预防，尽早脱离接触环境。3.迟发型神经损害：部分有机磷酸酯类中毒患者在急性中毒症状消失12周或更长时间后，可出现感觉异常、肌肉疼痛、软弱、无力、麻痹甚至瘫痪等症状。,1.一般处理：迅速清除毒物以免继续吸收：将患者移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NAChO3洗胃可以转化为敌敌畏毒性更大；对硫磷中毒不能用高锰酸钾洗胃，其可被高锰酸钾氧化成毒性更强的对氧磷。眼部中毒用温水洗。,急性中毒解救原则,2.特异解毒药 一旦发生中毒，除迅速清除毒物、维持呼吸循环功能、保持呼吸道通畅等一般处理，还应及早使用特异性解毒药。（1）阿托品：使M受体阻断药，能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状、部分中枢神经系统症状及神经节兴奋症状，不能消除N样症状，也不能使胆碱酯酶复活。对中度或重度中毒患者必须合用胆碱酯酶复活药。使用阿托品的时候，用药量不受药典极限量限制，使用量视中毒程度而定。阿托品的使用原则是：早期、足量、反复用药，直至阿托品化，当达到阿托品化再减量维持。,（2）胆碱酯酶复活药：能使胆碱酯酶恢复活性的药物。,氯解磷定,药理作用：氯解磷定进入机体后能迅速与磷酰化胆碱酯酶结合，形成无毒的磷酰化解磷定由尿液排出，同时使胆碱酯酶游离出来，恢复期活性。此外，氯解磷定还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止游离毒物继续抑制胆碱酯酶活性。对骨骼肌作用最为明显，对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用，会自主神经系统功能的恢复较差。,临床应用：对治疗内吸磷和对硫磷中毒疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差，而对乐果中毒无效。可根据中毒情况反复给药，常采用缓慢静脉注射给药。由于氯解磷定不能直接对抗体内积蓄的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用。不良反应：治疗量时不良反应少，肌内注射局部疼痛但能忍受，静脉注射速度过快可出现头痛、乏力、视力模糊、恶心、呕吐、心率加快和动作不协调等。剂量过大可抑制胆碱酯酶，引起神经肌肉传到阻滞，加重中毒反应，严重者呈癫痫样发作、抽搐、呼吸抑制等。,碘解磷定对早应用的胆碱酯酶复活药。解毒机制同氯解磷定，药理作用较弱，水溶性较低且不稳定，久置可释放出碘。局部刺激强，仅限于静脉注射，注射时，注意药液勿漏至皮下，以免引起局部剧痛及周围皮肤发麻。如出现口苦、咽痛及腮腺肿大等碘过敏症状，换用氯解磷定，碘过敏者禁用。,用药护理,1.药物的相互作用a.毛果芸香碱与受体阻断药、和肾上腺素受体激动药或高渗脱水药联合使用有协同作用；b.新斯的明不宜与氨基糖苷类抗生素、利多卡因、林可霉素等合用；c.氯解磷定可增强阿托品的生物效应，二者合用时须减少阿托品的剂量。2.给药方法a.硝酸毛果芸香碱滴眼剂12滴/次，34天或酌情增加次数，睡前用1%2%眼膏；滴眼时应用手指压迫内眦，以防吸收中毒，为防止虹膜粘连宜与扩瞳药交替使用；,b.新斯的明一般口服给药，严重或紧急情况下可皮下或肌内注射给药，口服与注射剂量相差很大，不可错用；c.氯解磷定在碱性溶液中易分解，忌与碱性药物混合或同时注射。3.用药监护a.应用拟胆碱药应严密观察血压、脉搏、循环和呼吸、呼吸道分泌物增多或气道阻塞的情况，注意观察患者用药后的排便及排尿情况；b.应用新斯的明治疗重症肌无力时应监测心率，若心动过缓，则先用阿托品是心率增加至80/min后再用本品，若用药后情况不见好转反而加重，应考虑有胆碱能危象出现，应及时告知医生；,c.用氯解磷定解救有机磷酸酯类中毒时，要随时测定血胆碱酯酶作为用药监护指标，要求血胆碱酯酶维持在50%甚至60%以上；在用药期间，应观察患者的体液平衡情况、血压、呼吸、脉搏