ASCO靶向治疗新进展张力教授

张 力,现任中国医学科学院，北京协和医院呼吸科主任医师、硕士生导师 担任中华医学会肺癌学组成员中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员计算生命科学杂志 （英文） 副主编近20年的时间一直潜心从事呼吸系统疾病，尤其肺癌的临床、科研和教学工作。先后受到过多项国家和部级科研课题的资助。参加了20余项国内外临床新药的研发工作。发表研究论文50余篇,2015 ASCO 肺癌分子靶向治疗新进展,中国医学科学院 北京协和医院张力,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010以致癌驱动基因为靶点*,*亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR 野生型,EGFR 突变,鳞癌,MET+,EGFR 突变,KRAS 突变,ALK+,其他野生型,鳞癌,NSCLC的治疗演变,2008,今天,Wu JSMO 2011Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,EGFR-TKI的进展,比较阿法替尼与厄洛替尼用于晚期肺鳞癌含铂化疗失败后的二线治疗：来自全球III期研究LUX-Lung(LL8)的生存数据(OS),Jean-Charles Soria, et al, 2015 ASCO Abstract 8002.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,LUX-Lung 8：研究设计,关键次要终点总生存其他次要终点ORR，DCR，肿瘤缩小，安全性,分层因素：东亚裔 vs. 非东亚裔,* 允许剂量调整到50mg和减少到30或20mg 允许剂量减到100或50mg 分别在基线，8周，12周，16周，之后每8周评估肿瘤大小,1. Edge S, et al. (Editor). AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Veriag New York, 2010.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,患者入组情况,不符合入组标准或未入组（n=182),392例接受治疗,395例接受治疗,307例死亡,325例死亡,6例继续治疗中,3例继续治疗中,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,主要分析OS数据（n=795）,处危险患者,阿法替尼,厄洛替尼,398,397,316,305,249,210,170,150,124,94,82,54,47,30,11,28,10,4,4,2,0,0,中位随访时间18.4个月,36.4%,22.0%,28.2%,14.4%,LUX-Lung 8：PFS (独立评估)更新了所有随机入组患者的数据(n=795),P值,15,18,21,24,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,数据截止时间2015.2.2,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,客观缓解和肿瘤缩小,有效持续时间阿法替尼7.29个月厄洛替尼3.71个月,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,药物相关不良事件,* 分组条件,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,总结,是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究阿法替尼显示出显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低19%无论是所有终点指标还是亚组分析中均显示出一致的优势总体症状改善和生活质量改善阿法替尼组更好不良事件种类在两组中符合EGFR抑制剂，并且在严重的和致命性不良事件发生率上两组相似阿法替尼应该作为肺鳞癌患者二线治疗的选择,突变选择性EGFR抑制剂AZD9291作为一线治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：来自一项I期扩展队列的结果,Suresh S. Ramalingam, et al, 2015 ASCO Abstract 8000.,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,全球I期剂量递增研究设计,首要目的：评估AZD9291一线治疗局晚期或转移EGFR突变的NSCLC患者的安全性与耐受性,T790M队列,*此队列中不允许入组之前已接受过治疗的晚期患者数据截止时间2015年4月15日这次报告的数据不含灰色盒中的队列,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不良事件,*80mg组有3例一次减量至40mg，160mg组中13例减量其中12例减量至80mg，1例两次减量，先减到80mg然后再减到40mg#研究者评定,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,所有不良事件,*所有肺间质性改变都经过全面复核加以更正,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不同剂量一线治疗组的有效率,* 有1例被认为完全缓解是因为10mm靶病灶（淋巴结）完全消失且没有新的病灶# 确认的疗效,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,PFS,Number of patients at risk,6,*疾病无进展时间是从首次用药有效开始至疾病进展或死亡的时间,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,初治晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和可控的耐受性60例患者中有44例确定有疗效，客观缓解率73%（95%CI 60%，84%）至数据截止时间最长的用药持续时间达到13.8个月81%的患者还存活并且疾病无进展达到9个月,Rociletinib（CO1686）用于伴有T790M突变的非小细胞肺癌患者的疗效,Lecia V. Sequist, et al, 2015 ASCO Abstract 8001.,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,TIGER-X：Rociletinib的1/2期临床,关键的筛选标准EGFR TKI治疗出现疾病进展进入研究前活检T790M阳性经治疗脑转移稳定的允许入组,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,总共243例组织确认的T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,+,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,在500mg或625mg BID组中由研究中心确认的270例伴T790M+脑转移患者的成熟PFS,设限（35%成熟度）,4,6,8,16,14,24,22,At risk (Events),*数据分析时间2015.4.27,中位PFS所有患者基线没有CNS史,月8.010.3,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆T790M检测的敏感性好，特异性似乎也不错,当组织不够多样本将被分解，血浆检测同大多数组织检测T790M+患者类似组织T790M -血浆+并不是假阳性7个中有5个在随后的检测中通过血浆检测被证实,*所有剂量组的患者,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆标本T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,+,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法,188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果,无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,Rociletinib在T790M阴性的患者也显示出疗效,针对中心实验室确认的T790M-患者的靶病灶的最佳疗效,有效可能的解释肿瘤异质性试验敏感性IGF1-R/IR的活性再次TKI治疗的效果86%患者直接停TKI,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,在美国/欧洲EGFR突变的NSCLC患者接受TKI出现进展后Rociletinib推荐剂量500mg BID显示出令人瞩目的疗效和良好的耐受性经中心确认组织活检存在T790M+的患者中有60%的客观缓解率和90%的疾病控制率3级高血糖发生率17%，因不良反应导致停药占2.5%，全组均显示很好的耐受性目前PFS尚未成熟，全组中经中心确认组织活检存在T790M+患者的中位PFS为8.0个月，在没有中枢神经转移的患者中是10.3个月血浆T790M检测是可行的，与组织检测可二者选其一，血浆T790M+患者的ORR达到57%T790M阴性患者的ORR是32-39%，针对这组人群的研究还在进行中发现Rociletinib的获得性耐药与其他第三代EGFR TKI*有明显的区别，20例Rociletinib获得性耐药的患者研究中没有发现C797S的证据,*Nat Med, published online May 2015; JAMA Oncol, published online May,2015,ALK抑制剂的进展,ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+非小细胞肺癌的疗效和安全性：一项开放单臂II期临床研究(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,研究设计,入组标准： 年龄18 yrsALK+NSCLC之前接受Crizotinib治疗耐药患者138例患者,600mg BID ，,主要终点：ORR（独立评审委员会评审）RECIST v1.1. 次要终点：ORR （研究者评估） (DOR)CNS ORR 、 DOR; PFS、DCR、OSCNS progression rate,安全性,开放性、单治疗组、全球 II 期临床研究,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC的有效率更高,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,* 更新分析截止时间2015年1月8日,研究在首个数据截止时间联合主要终点指标ORR达到：疗效可评估人群为49.2%（95% CI 40.0-58.4）；之前接受过化疗组为43.8%（95% CI 33.6-54.3）,克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出显著的疗效n=118,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,* 没有接受过化疗的患者,Crizotinib治疗耐药的ALK+NSCLC患者有更长的PFS,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者alectinib显示很高的缓解率和疾病控制率,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,* 所有患者基线均伴脑转移，包括可测量和不可测量病灶；根据RECIST 1.1，不可测量病灶只能评估为CR，PD或没有CR/没有PD,ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者alectinib显示很好的活性,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者有较高的缓解率和疾病控制率，未经放疗组更加,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,* 包括可测量和不可测量的病灶,3/4度的不良反应很低,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,3/4度治疗相关的不良反应很少出现,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,12例(8.7%)患者因为不良反应发生导致减量，27例(19.6%)患者因为不良反应发生导致中断治疗，11例 (8%)患者因为不良反应发生导致退出治疗,结论,alectinib600mg每日两次的ORR为49.2%，DCR为79.5%，中位PFS8.9月伴有CNS转移的患者DCR达到83%Alectinib显示安全可耐受；34级不良事件发生率小于5%，仅有8%的患者因AE事件治疗中停药alectinib在克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）中具有良好的抗肿瘤活性并且耐受性良好。,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的ALK+晚期或转移性NSCLC患者的疗效比较,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,研究方法（回顾性）,汇总两项单臂研究接受色瑞替尼治疗的个体患者数据(ASCEND-1/3)从三项克唑替尼研究(PROFILE1001/05/07)提取克唑替尼治疗的数据为避免跨研究差异，对色瑞替尼治疗患者进行重新权重以使得其基线特征与克唑替尼治疗的患者匹配包括年龄、性别、种族、ECOG PS、既往治疗次数、肿瘤组织学配对后比较：ORRPFSOS,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,研究结果：配对前,配对后，两组所有可获得的基线特征均分布均衡,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,研究结果配对后,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,NE=无法估计,研究结论：在这项校正的间接比较中，对于既往未接受克唑替尼治疗的ALK+NSCLC患者，色瑞替尼的PFS和OS优于克唑替尼,Brigatinib(AP26113)治疗包括ALK+非小细胞肺癌在内的晚期恶性肿瘤的疗效和安全性,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,研究设计,单臂，多中心（N=137；NCT01449461）1/2期临床研究，晚期恶性肿瘤患者接受brigatinib治疗每天剂量从30-300mg在1期剂量递增阶段，入组的是除白血病外的晚期恶性肿瘤在2期部分，入组到5个队列ALK+和未接受过ALK抑制剂治疗的NSCLCALK+并且克唑替尼耐药的NSCLC伴有EGFR T790M突变且接受过一个EGFRTKI治疗耐药的NSCLC其他伴有brigatinib靶向突变位点的癌症（如ALK，ROS1）ALK+伴有症状脑转移的NSCLC（初治的或克唑替尼耐药的）该研究2期部分的主要疗效终点RECIST 1.11版本评价的ORR；客观有效率报道包括I期的患者次要终点包括安全性、耐受性、靶病灶最佳疗效、PFS和至进展时间,1. Eisenhauer EA, et al. Eur J Cancer. 2009;45:228-247.,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,Brigatinib对ALK+患者的抗肿瘤活性（n=70）,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,a 之前接受过克唑替尼或色瑞替尼治疗(n=2)b 没有接受过克唑替尼治疗(n=8),ALK+ NSCLC患者的疗效评估,a 可评估定义为基线之后有1个以上可评价的病灶或在评价疗效之前没有终止治疗。79例ALK+ NSCLC患者中有1例没有停止之前的治疗以及在数据库截止时间没有可评估的病灶b 包括50例确认有效，2例确认等待中e 包括 43例确认有效，1例确认等待中d 包括7例确认有效，1例确认等待中e 包括4例患者基线没有可测量病灶的non-CR/non-PD,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,ALK+患者的PFS和有效持续时间,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,后续随访70例接受过克唑替尼治疗患者的中位PFS13.4个月，8例没有接受过克唑替尼治疗患者的中位PFS未达到90mg(n=14)剂量组中位PFS10.9个月，而患者接受90mg治疗7天后换成180mg剂量组的27例中位PFS13.4个月；没有显著差异有效患者的后续随访，48例接受过克唑替尼治疗的中位有效持续时间是9.3个月，7例没有接受过克唑替尼治疗的中位时间未达到90mg(n=9)剂量组中位有效持续时间9.3个月，剂量调整组（n=22）中位时间9.9个月；没有显著差异,(TTP),ALK+ NSCLC伴颅内转移患者的颅内疗效,NA=不适用a 可测量颅内转移灶稳定b 颅内转移灶不可测量患者没有获得CR或PD,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,Brigatinib对伴有颅内可测量脑转移的ALK+患者的抗肿瘤活性（n=15）,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,基线有颅内转移的ALK+ NSCLC患者中位治疗时间12.8个月（0.03-35.5+）,a 没有脑部放疗史b 没有接受过克唑替尼治疗(n=2),不同剂量组治疗相关不良反应一览表（发生率10%）,D Ross Camidge, et al, 2015 ASCO Abstract 8062.,其他少见靶点的进展,BRAF抑制剂达拉非尼(D)与MEK抑制剂曲美替尼(T)联合治疗BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)II期研究的中期结果,David Planchard, et al, 2015 ASCO Abstract 8006.,NSCLC中的BRAF突变率,腺癌肺癌突变联盟N=733,所有病理类型（法国生物标志物）N=9911,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,伴BRAF V600E突变的NSCLC病理学特征提示是一类具有攻击性的肿瘤有BRAF V600E突变的患者证实含铂化疗的疗效差,1. Bariesi F, et al. J Clin Oncol 2013;31:3004-3011; 2. Marchetti A, et al. J Clin Oncol 2011;29:3574-3579; 3. Kris MG, Johnson BE, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006; 4. Cardarela. S, et al. Clin Cancer Res. 19(16):4532-4540.,达拉非尼抑制BRAF V600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信号通路,达拉非尼作用机制可逆小分子BRAF抑制剂与ATP竞争BRAF V600E：IC50 0.65 nM曲美替尼作用机制可逆的小分子MEK1和MEK2变构抑制剂MEK1和MEK2：IC50 0.7和0.9 nM,RAS,BRAF,CRAF,MEK,MEK1/2,p93RSK,MSK1,BRAFV600,PI3K/AKT/mTOR通路,增殖，增生，存活,达拉非尼,曲美替尼,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,BRF113928研究设计,IV期NSCLCBRAF V600EECOG 0-2至少1次含铂双药化疗,Dabrafenib 150mg BID,1阶段N=20,A队列 （单药治疗） n=60,2阶段N=20,扩大N=20,已完成2014ESMO已报道,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,IV期NSCLCBRAF V600EECOG 0-22-3线治疗至少1次含铂双药化疗,Dabrafenib 150mg BID+Tranetinib 2mg QD,B队列 （联合D+T治疗） n=40,1阶段N=20,2阶段N=20,中期数据分析,如果有效率低于最初20例患者的就停止入组,2线治疗的最佳疗效：研究者评估,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,a SD定义为疾病稳定达到12周以上,2线治疗确认最佳疗效患者病灶最大变化（N=24a）,a 1例患者在第23天确认疗效而之前没有基线的影像扫描,中位疗效持续时间尚未达到,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,常见的不良事件,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,严重不良事件,Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting,总结,达拉非尼联合曲美替尼证明在BRAFV600E突变的NSCLC较单用达拉非尼有很高的客观缓解，临床上具有显著的抗肿瘤活性联合治疗ORR 63%，DCR 88%达拉非尼单药ORR 32%，DCR 56%1安全性可控并与之前在黑色素瘤研究中的报道一致B队列已完成59例入组第三组队列观察达拉非尼联合