高尿酸血症代谢性疾病及肾病的影响与防治

高尿酸血症对代谢性疾病及肾病的影响与预防和治疗,内分泌科2009-7-25,前言,高尿酸血症HUA指由于嘌呤代谢紊乱和尿酸代谢障碍导致血液尿酸水平升高。随着人们生活水平的提高,高尿酸血症发病率有逐年增加之势。国内外大量流行病学和临床研究显示，HUA与高血压、冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭和心肌梗死以及脑中风等 众多心血管疾病密切相关，甚至是独立的危险因素。,前言,同时，HUA也是代谢综合征MS的组分之一，与糖尿病、肥胖、高血脂症以及胰岛素抵抗等多相伴随，或互为因果，密切相关。HUA对肾脏的危害也为大家所熟悉，可导致尿酸性肾病，肾结石甚至肾功能衰竭。近来有研究者认为，血尿酸是肾功能异常的独立危险因素，其风险甚至高于尿蛋白量。,一、HUA的流行病学,据估算，目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后。80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。 5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。,方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,我国心血管危险因素人群中HUA的患病率,一项有心血管危险因素的就诊患者1600人(男性821 例,女性779 例,年龄2699岁)的 横断面调查显示：HUA患病率：男性 20.58% 女性 30.55%。HUA合并3种以上危险因素：肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症等的比例： 男性 76.92% 女性 67.64%。,首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524,代谢异常与HUA患病率,国内一项城市2032人的体检结果显示：甘油三酯、空腹血糖、体重指数、收缩压、舒张压的异常与HUA患病率关系：任何一种代谢异常者，HUA现患率 10.02%任何二种代谢异常者，HUA现患率 22.13%任何三种代谢异常者，HUA现患率 30.23%任何三种以上异常者，HUA现患率 38.12%,China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115,二、尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,三、HUA的诱发因素,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,与高尿酸相关的各项因素,尿酸的危害性,美国worksite研究入选7978例轻中度高血压患者，随访6.6年，显示尿酸升高有很大危害性,Hypertension,1999,34:144-150,四、高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）的诊断标准,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL女性 100-300 umolL高尿酸血症 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl)。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,五、HUA分型诊断,根据尿尿酸排泄及清除水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,注：患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸。,六、HUA代谢性疾病,HUA与胰岛素抵抗HUA与糖尿病前期HUA与糖尿病HUA与代谢综合征HUA与肥胖HUA与脂代谢紊乱,HUA与胰岛素抵抗,Helena Vuorinen-Markkola等人的临床研究显示，血尿酸浓度(182-568mol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关 。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29),HUA与胰岛素抵抗,多元回归分析表明：胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29),血尿酸水平与胰岛素抵抗指数（Homa-IR）正相关,国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明：以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、胰岛素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。,（t=2.07-13.01, p 0.05,0.01）, Homa-IR =FINS*BFG/22.5,青岛大学医学院学报，2004，40(3),HUA患者存在明显IR,高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。,（t=2.82-10.95,p398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与妊娠糖尿病,国内妊娠糖尿病GDM患者与正常孕妇的对照性研究显示：GDM患者空腹胰岛素FNS、HOMA-IR和血尿酸明显高于正常妊娠组。GDM患者血尿酸与FNS、HOMA-IR正相关。,Acta Acad Med Weifang,30(5),2008:437-439,HUA与代谢综合征MS,研究显示，HUA与代谢综合征MS的许多成分相伴，是这一综合征的另一组成成分。Costa等对201例糖尿病高危人群研究发现，血尿酸水平在糖耐量异常组高于糖耐量正常组，BMI、TG、DBP、2hPG 浓度对血尿酸浓度独立发挥作用（R2=0.59），并且由MS不同成分独立决定。,Metabolism,2002(51),3:372-375,HUA与代谢综合征MS,Ishizaka 等对6339例（男2026，女4313)观察显示，血尿酸水平不仅与HOMA-IR存在显著相关（相关系数0.16，P0.0001）,同时随血尿酸升高，MS发生率也增加。,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,多元回归分析，校正年龄，TC，吸烟因素后显示，尿酸高的Q3,Q4患者，无论男性和女性，MS的发生率均明显增加Multivariate Analysis of the Association Between Uric Acid and Metabolic Syndrome,Age, sex (for whole), TC, and smoking status were used as covariates.P0.01; P0.0001 vs the lowest quartile (reference).,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,国内一项以血尿酸为因变量，以TG,血糖，BMI和血压为应变量的logistic回归分析，显示：TG,血糖，BMI分别是HUA的显著影响因素。,China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115,HUA与肥胖,早在1951年，Gertler等人从统计学的角度明确阐述了HUA与肥胖的相关性。指出：血尿酸升高与体重、身高/3*体重（body mass）密切相关。Emmerson B等研究证实，血尿酸水平和HUA发病率随BMI增加而增加。Framinghan研究显示：男性体重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl女性体重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dl,Ann Rheum Dis,1998,57(9):509-510; J Clin Epidemiol,1988,41(3)-237-242,HUA与肥胖,Ogura T等对19155名大学生进行11年的随访研究，显示：血尿酸水平与BMI的增加正相关 ( r = 0.282, P 8.5mg/dl(510umol/l)肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l) 增加8倍。,J Epidemiol ,2000,10:404-409,HUA与肾脏损害,Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现:血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l),终末期肾病的发生危险分别增加 4倍和9倍,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,尿酸性肾病类型,尿酸性肾病：高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。类型：急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石,尿酸性肾病临床表现,有人提出，当尿中尿酸/肌酐比值1时，可以确定急性肾功能衰竭的原因是HUA引起的急性肾小管阻塞所致。尿酸性结石多见于40岁以上男性，占肾结石5-10%，原发性痛风者发生率10-20%尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关：痛风患者:尿酸排泄 1000mg/d，结石发生率约50%,中外健康文摘临床医药版，2008，5（4）：21-22,尿酸性肾病临床表现,早期表现:轻到中度蛋白尿，有或无镜 下血尿。可伴或不伴尿酸性结石。 早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退，也可有肾小管酸中毒；慢性期表现：出现肾小球滤过率GFR下降，即肾功能不全。可伴或不伴其它靶器官损害（关节，心血管等）,慢性尿酸性肾病的病理改变,典型的尿酸性肾病: 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。 长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。,慢性尿酸性肾病的病理改变,痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积,尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,高尿酸血症的预防和治疗建议,改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 避免长期应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,饮 食 控 制,饮食控制： 低嘌呤饮食（ 避免动物内脏，海鲜 ！） 控制蛋白质入量（ 20ml/min）,苯溴马隆（立加利仙）常见副作用,F.Matzkies德国纽伦堡厄尔兰根综合门诊n=3899,孟昭亨，痛风，北医出版社1997,苯溴马隆（立加利仙）用法与用量,常用剂量:50mg,qd疗程?一般为50mg,qd ,连服3个月血尿酸稳定后(5-6mg/dl)维持25mg,qd ，维持3个月以上高尿酸血症的治疗没有疗程，国外均主张长期服药，维持血尿酸稳定状态！,治疗目标,06年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出：降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿