肾性骨病的诊断与防治

肾性骨病的诊断与防治KDIGO指南解读,KDOQI 和 KDIGO 是由 NKF共同指导下两个指南2003年, KDOQI (Kidney Disease: Outcomes Quality Improvement guidelines )关于 CKD-MBD的指南发表2009年, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes，全球提高肾脏病预后组织) CKD-MBD（慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱）指南发表,指南发展史,指南发展史,1995: 工作组开始书写 DOQI (Dialysis outcomes quality initiatives) 指南，用于提高和标化ESRD病人的治疗,1997: 发表首个指南,内容包括血液透析充分性,腹膜透析充分性,血管通路和贫血,2000: KDOQI (Kidney disease outcomes quality initiatives) 发表CKD病人的营养治疗指南,2007: KDOQI 发表糖尿病指南,至此,对CKD病人共发表13个指南,2003: KDOQI发表CKD-MBD 指南. KDIGO组织旨在提高全球CKD病人治疗,2009: KDIGO发表CKD-MBD指南,升高FGF-23PTH血磷降低:活性维生素D血钙,冠状动脉钙化主动脉钙化异常钙质沉积,骨组织学异常矿化转换容量骨密度减低,Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953,慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD),KDIGO临床实践指南慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的诊断、评估、预防和治疗,3.1 CKD-MBD 的诊断：生化指标异常3.2 CKD-MBD 的诊断：骨3.3 CKD-MBD 的诊断：血管钙化4.1 CKD-MBD 的治疗：以降低过高血磷，维持正常血钙为目标4.2 CKD-MBD 中PTH 水平异常的治疗4.3 使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病5 肾移植相关性骨病的评价和治疗,CKD-MBD的概念,CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：钙、磷、PTH和维生素D代谢异常。骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。血管或其他软组织的钙化。,肾性骨病的概念,肾性骨病是特指CKD患者的骨形态学改变是CKD-MBD中的骨骼病变，通过骨活检和骨组织学分析诊断,肾性骨病（肾性骨营养不良）,高转运骨病低转运骨病：包括铝相关骨病混合性骨病透析相关淀粉样变,肾性骨病的分类,活性VD适于高转运骨病及低转换骨病中非铝中毒软骨病的防治,Classification of ROD,T M V,Turnover High Normal Low,Mineralization Normal Abnormal,Volume High Normal Low,Slide courtesy of Susan Ott,高转运骨病纤维性骨炎,成骨细胞活跃大量骨样组织形成，并矿化成骨组织破骨细胞活跃骨吸收增加，形成大量囊腔纤维组织广泛增生 （囊性）纤维性骨炎,低转运骨病无动力型骨病,新生类骨质缺乏见于：甲状旁腺功能减退 铝蓄积,肾性骨病的发病机制,继发性甲旁亢发病机制低钙血症及钙敏感受体下调：低钙（高磷、VD缺乏、胃肠吸收）促进PTH释放及合成，抑制PTH降解，促进甲状旁腺组织增生高磷：刺激PTH合成，参与甲状旁腺组织增生维生素D缺乏：降低对PTH合成分泌的抑制，降低对甲状旁腺细胞增生的抑制，降低钙吸收及骨钙释放FGF-23合成增多PTH清除减少及PTH抵抗甲状旁腺自主性增生：弥漫结节腺瘤-腺癌,Normal,Secretory Cells,Early Nodularity,Diffuse Hyperplasia,Nodular,Adapted from Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F265.,Decreased VDR and CaSR,甲状旁腺在CKD进程中的变化,肾性骨病的发病机制,低转化骨病的发病机制无动力性骨病（ABD）：PTH绝对（骨骼PTH抵抗）或相对低下 糖尿病、VD或钙磷结合剂应用不当、高钙透析骨软化症：铝沉积于骨及甲状旁腺，抑制成骨细胞功能，阻碍羟基磷灰石结晶的生长，抑制PTH分泌,肾性骨病的临床表现,肌肉骨骼症状 骨痛、骨折；肌病；关节炎；自发性肌腱断裂；骨骼畸形皮肤瘙痒转移性钙化见于软组织及正常钙化组织，钙化防御、关节钙化、心血管钙化钙化防御 外周组织缺血坏死、皮肤溃疡、血管钙化透析相关淀粉样变:腕管综合征、肩痛,肾性骨病的诊断,肾性骨病的诊断,血中指标：磷；钙；PTH；维生素D；骨特异性碱性磷酸酶（BAP）血铝检测及去铁敏试验影像学：骨及甲旁腺骨活检 双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析 铝的组织化学染色,诊断金标准,诊断CKD相关性骨病的金标准：双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析（证据）单剂量口服四环素法：四环素1g Qd1天，期间间隔6-9天，再口服四环素1g Qd 2天, 1-2天后做骨活检 - 进行骨矿化率及形成率的测定,慢肾脏病骨代谢及其疾病K-DOQI指南 2,骨质稀少,骨吸收,放射学检查,纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变。骨软化：假性骨折2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病,骨活检,纤维性骨炎 ：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。铝相关性骨病：铝染色超过骨小梁表面积15%，骨形成率220m2/mm2.d非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。,KDIGO指南-生化指标异常,对于成人患者，推荐从CKD3 期开始监测血清钙、磷、PTH 及碱性磷酸酶活性的水平（1C）。对于儿童患者，建议从CKD2 期开始以上监测（2D）CKD3-5期监测间隔时间：建议检测维生素D;，建议分别对血清钙、磷测定结果进行独立分析，以共同指导临床实践。不建议使用钙-磷乘积（CaP）(2D) CKD3期：每隔6-12 个月检查血清钙、磷水平；根据PTH 基线水平和CKD 进展情况决定PTH 的检查间隔时间。 CKD4期：每隔3-6 个月检查血清钙、磷水平；每隔6-12个月检查PTH 水平。CKD5期及5D期：每隔1-3 个月检查血清钙、磷水平；每隔3-6个月检查PTH水平。 CKD4-5D期： 每隔12个月检查碱性磷酸酶活性；如PTH 水平升高，则可增大检测频率,1,25(OH)2D3的变化,Martinez et al. NDT 1996;11:22-28.,N=150,检测频率-2个指南比较,KDIGO指南-骨,对于CKD3-5D期患者，进行骨活检的合理指征包括：病因不明的骨折、持续性骨痛、病因不明的高钙血症、病因不明的低磷血症、可能的铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前。对于出现提示CKD-MBD证据的CKD3-5D期患者，不建议进行常规BMD检查。因为与在普通人群中的情况不同，BMD不能预测CKD3-5D期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型（2B）。对于CKD3-5D期患者，建议使用血清PTH 和骨特异性碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，因为上述指标的显著升高或降低可以预测潜在发生的骨转化（2B）。,骨特异性硷性磷酸酶（ALP）,KDIGO骨特异性硷性磷酸酶（ ALP）可用于评价骨骼病变CKD 3期患者应检测一次ALP，CKD5期患者应每年检测一次 ALP没有给出靶目标范围检测方法和标本采集较 PTH方便KDOQI没有提到 ALP,KDIGO指南-血管钙化,对于CKD3-5D期患者，建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，二者可以合理地替代以CT为基础的影像学技术（2C）。当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别（2A），可据此指导CKD-MBD 患者的管理。,血管钙化的机制,高磷血症高钙血症Elevated Ca x P,骨代谢异常,基质沉积,尿毒症毒素,血管平滑肌细胞,成骨样细胞,刺激因子Cbfa-1BMP-2,钙化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrix Gla Protein,血管钙化,骨丧失了对钙磷缓冲的能力,GRF下降,冠状动脉钙化与血透时间,Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.,Proportion with calcification,Duration of dialysis (yrs),血管钙化与死亡率,钙化积分: 0,钙化积分: 1,钙化积分: 2,钙化积分: 3,钙化积分: 4,Probability of Survival,Duration of Follow-up (months),020406080,Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.,1.00,0.75,0.00,0.25,0.50,Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P 0.0001),动静脉内瘘(AVF),CT,MSCT,DSA,平片,X-线平片椎旁动脉钙化积分,Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240),Raggi et al. Kidney International 2007,指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升,Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Siemens, Erlangen, Germany) or Vivid 7 (General Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without applying any quantification method,Raggi et al. Kidney International 2007,肾性骨病的治疗,CRF高血磷的危害,高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加,不同类型的磷结合剂的比较,Cannata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619.Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.Goodman WG. Neph Dial Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.,肾性骨病的治疗血磷靶目标,KDOQI: CKD 5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷目标应为 3.5-5.5mg/dL (1.13 to 1.78 mmol/L)KDIGO: CKD3-5期患者, 血磷应维持在正常范围,CKD5期的透析患者，应尽量将血磷维持在正常范围内，正常范围如下2.5-4.5mg/dL (0.81-1.45 mmol/L)KDIGO 血磷靶目标比KDOQI更严格，但有较强的循证医学证据支持,换算系数：0.3229,KDIGO 血磷目标的证据,Observational data,Block, et al. J Am Soc Neprho 2004, 15:2208.,KDIGO target range,N=40538,肾性骨病的治疗血钙靶目标,KDOQI: 纠正血钙应维持在正常范围（8.49.5mg/dL or 2.10 2.37 mmol/L)KDIGO: CKD 3-5期患者, 血钙应维持在正常范围 (8.5 10 or 10.5mg/dL or 2.10 2.50 or 2.63 mmol/L)KDIGO 将血钙正常范围上限提高至 2.50mmol/L ，使更多患者达到新靶目标，循证医学的证据证明该靶目标是安全的,换算系数：0.25（离子钙）；0.2495（总钙）,KDIGO血钙目标的证据,RR remains relatively even between 8.5-10mg/dL,J Am Soc Nephrol，2004，15: 22082218.,N=40538,肾性骨病的治疗血PTH靶目标,KDOQI: 根据不同CKD分期，设置不同的靶目标，CKD3期: iPTH 70pg/mL，CKD4期: iPTH 110pg/mL，CKD5期：iPTH 100 300pg/mL；超过各CKD分期的靶目标，应给予相应治疗KDIGO: CKD 5期,iPTH应维持在正常上限的 2-9 倍100-600pg/mL（根据不同的检测方法）；iPTH过低或过高，应及时给予相应的治疗,活性维生素D治疗甲旁亢机制,直接作用：抑制甲状旁腺细胞增殖；减少PTH合成和分泌；增加甲状旁腺钙敏感性间接作用：促进小肠钙吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌,维生素D应用,KDOQI若iPTH超过靶目标，应检测血 25(OH)D 若血25(OH)D 10倍 药物治疗往往无效,1,25(OH)2D3使用的方法,1. 常规口服疗法：0.25-0.5 g/d2. 口服冲击疗法：2 -4 g/次，2-3次/w3. 静脉注射疗法：轻-中度 0.5-1.0 g/dialysis 中-重度 2-4 g/dialysis,1,25(OH)2D3冲击治疗的注意事项,高钙血症 处理：低钙透析液 (2.5-3.0 mEg/L)高磷血症 处理：使用磷结合剂,甲状旁腺手术切除的指征,有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒有下列任何一项者1.iPTH 600-800pg/ml2.内科治疗抵抗（VD、磷结合剂）3.高钙、高磷、高AKP、高钙磷乘积4.进行性骨骼、难治性瘙痒、关节疼痛、骨折或畸形5.异位钙化（骨、关节、软组织、血管）6.甲状旁腺肿大,铝相关骨病的治疗,预防：铝制剂、透析用水铝检测去铁敏治疗：5-15mg/kg, 7-10天一次，结合高通膜，血液灌流、血液滤过 血铝200ug/l时进行；,KDIGO 和 KDOQI指南的区别,对CKD-MBD患者进行个体化治疗应根据各项指标的动态变化而不是单一指标进行治疗强调重视对CKD3-5期（非透析）患者的预防和治疗，减少CKD-MBD的发生在CKD-MBD的诊断方面，骨活检并不作为常规推荐，但是骨代谢指标的检测和检测血管钙化的腹部侧位片应在临床被广泛应用KDIGO CKD-MBD指南和既往KDOQI骨代谢疾病指南存在一定的差异，需要更多临床试验证实其可行性,小结,临床工作中应根据病人的具体情况进行个体化的处理。指南中的指导意见仅供临床工作者参考，不是考核医疗质量的指标，更不能用作对不同诊断、治疗意见的的判断依据。在临床工作中要结合我国具体的医疗条件及患者情况，参照该指南进行使用。,谢谢！,KDIGO指南,使用双膦酸盐、其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病对于CKD 1-2 期患者，如果出现骨质疏松和/或骨折危险（根据世界卫生组织标准），推荐按照普通人群的治疗方案进行管理（1A）。对于CKD3 期患者，如果PTH 水平在正常范围且出现骨质疏松和/或骨折危险（根据世界卫生组织标准），建议按照普通人群的治疗方案进行管理（2B）。对于CKD 3 期患者，如果出现CKD-MBD 的生化检查异常以及低BMD 和/或脆性骨折，则建议根据生化指标改变的幅度和可逆性以及CKD 的进展情况来选择治疗方案，同时考虑进行骨活检（2D）。对于CKD 4-5D 期患者，如出现了CKD-MBD 特异性的生化指标异常、低BMD 和/或脆性骨折，则建议在使用抗骨吸收药物治疗前进行骨活检（2C）。对于CKD2-5D 期且具有身高发育缺陷的儿童和未成年患者，如果需要增加身高，推荐在进行营养不良和CKD-MBD 生化指标异常的评估后使用重组人生长激素进行治疗（1A）。,KDIGO指南,肾