高血压的发病机制与病理生理

高血压的发病机制与病理生理,仅供内部学习使用,内容提要,高血压概述,1,2,3,血压的形成和调节,高血压的靶器官损害及RAAS的影响,血压的形成和影响因素,1血压的形成条件 动脉血压（俗称血压）是指动脉内的血液对单位面积血管壁的侧压力。 （l）心血管系统的血液充盈情况 （2）心脏射血情况 （3）外周血管阻力,收缩压 心脏收缩时，动脉血压所达到的最高数值,舒张压心脏舒张时，动脉血压下降到的最低数值,血压的生理调节,降压药物,交感神经系统,血管壁,大血管,血容量静脉系统、毛细血管等,心脏心肌收缩力，心率,心输出量,血管阻力,外周血管,受体阻滞剂,血压相关作用因子,利尿剂,受体阻滞剂,RAAS 阻滞剂,钙离子拮抗剂,血压,RAAS系统,自主神经对血压的调节,交感兴奋：心率加快、心缩力加强血管收缩(肾、小肠、皮肤)骨骼肌的小动脉扩张肾素释放增加肾上腺素分泌增加小气管扩张,自主神经： 包括交感神经和副交感神经两部分； 均支配内脏活动； 功能相拮抗； 不受意识支配,与血压调节有关的激素,升高血压的激素：血管紧张素II醛固酮抗利尿激素(ADH)去甲肾上腺素,降低血压的激素：缓激肽前列腺素心房利钠激素,RAAS系统对血压的调节,血压,肾脏,血管收缩,血管紧张素I,肾素底物,血管紧张素 II,肾素,水钠潴留,醛固酮,肾上腺皮质,Page 8,肾素血管紧张素醛固酮系统renin-angiotensin-aldosterone system,肾素-血管紧张素系统(RAS) Renin-Angiotensin System,体内存在两种RAAS，即循环RAAS 和局部RAAS：循环RAAS 血管紧张素II 是循环RAAS 的最重要成份，通过强有力的直接收缩小动脉或通过刺激刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大容量，或通过兴奋交感神经，均可显著升高血压。局部RAAS 存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉之中。血管壁局部血管紧张素II 激活平滑肌受体，刺激血管收缩以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，从而使血压升高。,Page 9,Page 10,肾素释放的调节,肾素：由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶。肾内机制：肾血压降低；流经致密斑的小管液Cl-、Na+浓度降低神经机制：肾交感神经兴奋体液机制：促进释放：前列腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等抑制释放：血管紧张素II、血管加压素等,Page 11,血管紧张素的生理作用,血管紧张素I（Angiotensin I）：对多数组织、细胞来说，不具有活性血管紧张素II （Angiotensin II） ：最重要收缩血管：微动脉收缩血压升高；静脉收缩回心血量增多促进肾上腺皮质球状带合成和释放醛固酮直接促进肾小管对 Na+、水的重吸收促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素(通过接头前调制)作用于脑的某些部位，使交感缩血管中枢紧张性活动加强增强渴觉，导致饮水行为,简单说来，RAAS 可以通过以下几个途径影响水盐代谢从而达到对血压的调控，以及对心血管系统的不良影响促进交感神经活性增加作用于血管平滑肌，促使收缩血管，从而增加血管阻力导致高血压作用于肾脏，增加醛固酮分泌，促进水钠储留，从而增加血容量导致高血压参与血管生成和炎症过程ATII 和醛固酮刺激组织生长，从而促进血管重建和心室重构,Page 12,内容提要,高血压概述,1,2,3,血压的形成和调节,高血压的靶器官损害及RAAS的影响,定义分级流行病学及危害,Page 14,高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，可分为原发性和继发性两大类。WHO/ISH高血压治疗指南将高血压定义为：未服用抗高血压药物的情况下，收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg。以非药物状态下2次或2次以上多次重复血压测定的平均值为依据。,什么是高血压,Page 15,高血压的分类,原发性高血压-占95% (原因不明)危险因素：遗传基因、肥胖、缺乏运动、高盐高脂饮食、老年、饮酒过量、精神压力等继发性高血压-占5%肾脏疾病、肾动脉狭窄肾上腺疾病长期应用糖皮质激素等,原发性高血压的分级,WHO/ISH高血压治疗指南将高血压定义为：未服用抗高血压药物的情况下，收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg。,2010年中国高血压防治指南,140/90,160/100,2025年全球高血压患者将超过15亿，中国将达3亿,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,2000-2025年，全球高血压患者平均增幅高达60%,2012中国心血管病报告：高血压疾病负担逐年加重,高血压的发病率呈上升趋势，估算我国15岁以上高血压患病率为24%,估算2012年高血压患者为2.66亿；无论男性及女性，高血压患病率随年龄明显增加，且无论男女，40岁以上年龄组增速加快；对10525名40岁以上非高血压成人平均8.2年的随访，发现28.9%的男性和26.9%的女性发展为高血压。推算高血压的年发病率为3%。,高血压是全球重要死亡危险因素,对百万人群死亡率的影响度(人数: 55,861,000),0,8,7,6,5,4,3,2,1,高血压,吸烟,高胆固醇,不安全性行为,肥胖,运动不足,酗酒,营养不良,Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760,Page 20,Dongfeng Gu et al, Journal of Hypertension. 27(4):721-729, April 2009.,我国高血压引起心血管事件发病/死亡率相对风险随血压升高显著增加,多因素调整后的相对风险(RR),169,871名40岁以上中国人中进行的前瞻性队列研究，患者血压来自于1991年测量的基线数据，随访10年调整的因素包括：年龄、性别、教育水平、吸烟、酗酒、体力活动、高血压治疗、BMI、心血管或糖尿病病史、地理区域（南方或北方）、城乡等,多因素调整后的相对风险(RR),Ptrend0.0001,Ptrend0.0001,我国高血压防治面临的挑战,三高现状1.发病率高:18.8%2.致残率高:高血压所致中风存活者600万, 其中75%残疾3.死亡率高:中风每年死亡超过100万 41三低现状1.知晓率低：30.2% 美国70 2.治疗率低：24.7% 美国50 3.控制率低：6.1% 美国40,中国高血压患者多,血压控制率低,中国心血管病报告2007,高血压患者2亿,治疗控制6.1,治疗未控制18.6,知晓未治疗5.5,未知晓69.8,高血压病因,发病机制,容量增加心输出量增加交感神经兴奋心肌肥厚盐储留增加胰岛素抵抗阻力增大血管收缩血管硬化动脉粥样硬化血管中层硬化血管重建,RAAS 过度激活,参与高血压病理调节的主要因素RAAS系统异常,肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）：体内存在两种RAAS，即循环RAAS和局部RAAS。血管紧张素II是循环RAAS的最重要成份，有显著升压作用通过强有力的直接收缩小动脉通过刺激刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大容量通过兴奋交感神经局部RAAS存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉之中，对血压升高也有很大影响，同时与高血压靶器官损害密切相关血管壁局部血管紧张素II激活平滑肌受体刺激血管收缩促进交感神经末梢释放儿茶酚胺,高血压发病机制-血容量增大和阻力增加,目前高血压的发病机制比较集中在以下几个环节：精神紧张，焦虑，压抑等应激状态下，交感神经活性亢进，引起小动脉和静脉收缩，心输出量增加，血压升高。肾脏潴过多钠盐，血容量增加。RAAS系统的不正常激活状态高血压患者中约半数存在胰岛素抵抗.血管重建既是高血压所致的病理变化，又是高血压维持和加剧的结构基础。内皮细胞功能受损：内皮细胞不仅是一种屏障结构，而且具有调节血管舒缩功能、血流稳定性和血管重建的重要作用。,参与高血压病理调节的主要因素交感神经活性亢进,交感神经活性亢进：在高血压的形成和维持过程中，交感神经活性亢进起了极其重要的作用。交感神经兴奋性增加，引起：小动脉和静脉收缩心输出量增加改变正常的肾脏容量关系激活RAAS系统,血管紧张素II激活前突触和后突触RAS及SNS,Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32,RAAS对交感神经的双重激活作用,内容提要,高血压概述,1,2,3,血压的形成和调节,高血压的靶器官损害及RAAS的影响,临床表现,早期表现 1.早期多无症状 2. 精神神经功能失调的症状：头晕、头痛、眼花、耳鸣、失眠、乏力、注意力不集中等症状 少数患者发生心、脑、肾等并发症后才被发现,高血压主要靶器官损害及并发症,心脏（左室肥厚、冠心病、充血性心力衰竭）脑（TIA/缺血性卒中/出血性卒中）肾脏（蛋白尿/终末期肾病）血管（动脉粥样硬化、主动脉夹层）视网膜（出血、渗出、视神经乳头水肿 ）,仅供内部学习使用,Page 32,高血压,高血压靶器官损伤的原理,心血管事件链,危险因素高血压糖尿病,RAAS激活贯穿于整个心血管事件链,LVH = left ventricular hypertrophy,RAAS 激活Ang II,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化和左室肥厚,心肌梗塞,心室重构,心室扩张,心力衰竭,终末期心脏病,死亡,Adapted from Dzau V. J Hypertens Suppl 2005;23:S917,左心室肥厚Left ventericular hypotrophy, LVH,在高血压中，左心室肥厚(LVH)首先是一个有效的代偿过程，它代表着心室对增加的室壁应力的适应性。其病理改变包括心肌细胞肥大、心肌间质细胞增生、细胞外基质堆积。临床原因高血压主动脉瓣狭窄肥厚性心肌病,LVH为指南推荐的用于心血管危险分层的重要靶器官损害因素是2013版指南与2007版指南的不同,Journal of Hypertension 2013, 31:12811357,仅供内部学习使用,疾病概念,心肌梗死（MI）：是由于冠状动脉血供急剧减少或中断，引起心肌严重而持久的急性缺血导致心肌坏死心力衰竭(HF):心脏工作能力减损，心排血量降低，导致静脉系统淤血(水肿,憋气)及动脉系统灌注不足的临床综合症。射血分数（EF）是指每搏出量占心室舒张末期容积的百分比。当EF40%，一般可认为是收缩期心力衰竭,脑,缺血性卒中,出血性卒中,血栓形成,栓塞,腔隙性脑梗,病因不明,脑出血,蛛网膜下腔出血,TIA高血压脑病,脑损害,脑卒中(stroke),又称脑血管意外或中风一组突然起病,由脑部血液循环障碍导致的局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。可以分为缺血性（60%-70% ）和出血性（30%-40%）。短暂性脑缺血发作(TIA)是由于脑的短暂性血液供应不足，而出现类似脑出血或脑梗塞症状。一般在24小时内可完全恢复正常，可反复发作TIA病人一般在1-5年内可能发生脑梗塞,脑卒中危险因素,血脂紊乱,吸烟,肥胖,不活动,颈动脉硬化,心房纤颤,Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:438441,高血压是最重要的可干预性卒中危险因素,高血压,发病率,3-5倍,2倍,1.5倍,2.7倍,2倍,2倍,5-17倍,发病率,发生卒中相对风险,肾脏,肾动脉粥样硬化肾小球纤维化蛋白尿肾功能衰竭,高血压肾脏，表面呈现特征性的颗粒状,正常肾脏,2012 KDIGO CKD 定义,存在以下至少一个肾脏损伤3个月;蛋白尿（AER30mg/d；AER30mg/g）尿沉渣检查异常肾小管疾病导致的电解质异常或其他异常；组织学检查发现的异常影像学检查发现结构异常;肾移植病史;GFR60ml/（min1.73m2） 3个月,Kidney Int Suppl 2013; 3: 1150.,肾功能指标,肾小球滤过率（GFR）：单位时间内（分钟）两肾生成的超滤液量。正常值为125ml/min/1.73m2血肌酐(SCr):肌酐是肌肉肌酸的代谢产物，主要从尿中排出。当肾功能受损到一定程度时，肌酐从尿中排出减少，血肌酐水平就会升高。因此，血肌酐（Scr）是反映肾功能的实验室指标。,CKD分期,仅供内部学习使用,AER：尿蛋白排泄率；ACR：尿蛋白/肌酐比；,微量白蛋白尿,大量/显性白蛋白尿,肾小球压力增加,Ang II,蛋白尿,出球小动脉收缩,内皮损伤,入球小动脉收缩,高灌注,蛋白尿和肾小球损伤,= AT2 受体,进一步损伤内皮和肾间质,肾脏疾病事件链,危险因素高血压糖尿病,Ang II,肾小球内压,压力依赖性途径,细胞因子细胞外基质,直接损伤肾脏,非压力依赖性途径,减少肾小管的钠水重吸收降低血容量,扩张肾小球出球小动脉,ARB,减少蛋白尿,抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化,终末期肾病 ESRD,终末期肾病(ESRD)与高血压关系密切，肾脏自身不再正常地行使功能时发生。此时，患者需要进行血液透析、腹膜透析治疗，或者肾移植。 ESRD是肾脏疾病临床研究最常使用的临床硬终点时间（其他重要的硬终点还包括肌酐倍增和死亡）,主动脉夹层、破裂,血管,外周动脉粥样硬化闭塞症,Ang II 在动脉粥样硬化进展中起到关键作用,组织重塑,炎症,氧化性应激,内皮功能异常,NO,血管收缩,PA I 1,-,活化,