神经系统常见疾病的药物治疗

第12章 NS常见疾病的药物治疗160,西安医学院药剂教研室冯锁民,NS疾病,脑血管病;脑血栓、脑出血(语言障碍、偏瘫、昏迷等）,帕金森病：运动障碍、震颤、肌强直,老年性痴呆：起病缓慢，性格变化开始,概 述,12章,癫痫,脑 卒 中,脑血管病与脑卒中,脑血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）是指由于各种脑血管病变所引起的脑部病变脑卒中（脑血管意外，中风，stroke）急性脑循环障碍导致局限性或弥漫性脑功能缺损的脑血管性临床事件。,脑血管病的分类,依病理性质分类,脑出血,蛛网膜下腔出血,发病率：全球400多万，我国200万，1/3死亡，1/3成为永久性残疾。 我国头号致死原因。 我国每年约有250万例新发卒中患者，每年约有150万人死于卒中。,50%70%的存活者遗留瘫痪失语等严重残疾给社会和家庭带来沉重负担 。,脑卒中,脑的血液供应,椎基底动脉系统,脑的血液供应,脑 卒 中,脑的血液供应,颈内动脉系统：供应大脑半球前3/5,脑的血液供应,椎-基底动脉系统：供应大脑半球后2/5(枕叶和颞叶内侧)丘脑内囊后肢后1/3全部脑干和小脑,脑血管病的危险因素,不可干预,年龄：65岁以上增加性别：男性多于女性家族史：遗传种族：非洲亚洲白人,可干预,12-1 缺血性脑血管病,脑A硬化 管腔狭窄 血流减少或阻塞 脑部血循环障碍、脑组织缺血受损发生的一系 列症状,短暂脑缺血,脑血栓形成,脑栓塞,12-1-1 短暂性脑缺血（TIA),一、病因与发病机制1.定义：是伴有局部症状的短暂性脑循环障碍。症状突然发生，迅速消失（几十分钟），24h内缓解，不留任何神经缺损，部分以后有可能发展为脑梗。2.机制：多病因综合征，主要是主A-颅脑A的硬化。反复发作原因有微栓子学说、盗血现象、其他疾病等。,二.临床表现,好发中老年，男多女，发病突然，1min内达高峰，持续15分，停止，N症状完全消失但有反复发作趋势。分颈AS椎基AS。颈内AS缺血：对侧上肢或下肢无力或麻木，少累积面部，可产生感觉或运动性失语。单侧视力丧失为特有症状，发作可见眼底A栓子,椎-基A缺血临床表现,眩晕，伴视野缺损和复视，可有言语不清，单侧共济失调，双眼视物模糊，声音嘶哑，呃逆，呕吐。一侧脑动脉麻痹伴对侧肢体瘫痪或感觉障碍为典型表现。跌倒发作为特有表现，患者突然跌倒，而无可觉察的意识障碍，虽有很短暂的四肢无力，但可立即自行站起。,12-1-2 脑血栓形成,一、病因和发病机制 发病率最高，占全部脑卒中的70-80%。1.A管壁病变：常见A粥样硬化；三高症可加速脑A硬化；脑A炎（风湿、结核、钩体病2.血液成分改变：血液粘度增加（脂蛋白、CH、f蛋白原增高等）；血液病导致高凝状态（白血病、RC增多症、严重贫血）3.血流动力学异常：BP改变影响脑血流量，当MAP70或大于180mmHg时，加上血管腔变窄、弹性降低，脑供血障碍。,平均动脉压(MAP，mean artery pressure） 是一个心动周期中动脉血压的平均值，是心脏在整个心动周期中收缩射血时给予A内血液的平均推动力。成年人MAP正常值为70105mmHg平均动脉压(收缩压2舒张压)/3 =1/3（3x舒张压收缩压舒张压） 舒张压1/3脉压差,二、临床表现,多发中老年人，有HBP、A硬化史。起病突然，症状进展慢，数h-1-2d达高峰。不少在睡眠中发病，清晨醒来发现偏瘫、失语。多有短暂性脑缺血发病史。多数患者意识清楚，如意识不清，考虑椎-基底AS脑梗。,12-1-3 脑栓塞,一、病因与发病机制 来自身体各部位的栓子（S,L,G)，通过颈动脉或椎动脉,阻塞脑血管，造成缺血、坏死，产生脑功能障碍，又称栓塞性脑梗。栓塞以大脑中A及其分支多见。按栓子来源分：1.心源性脑栓塞：风心、细菌性心内膜炎、心梗、先心、心脏手术等。2.非心源性脑栓塞：有气栓、脂肪栓、脱落的动脉粥样硬化斑块（老年人）,二、临床表现,发病年龄不一，因多数与心脏病有关，故发病以中青年居多。起病前无先兆，较急骤数秒至数分钟症状至高峰，是所有脑血管病中起病最急者。半数患者起病时意识丧失，但时间比脑出血短。常有突发的面瘫、上肢瘫、偏瘫、失语、局限性癫痫发作，若为大发作，提示栓塞范围广泛，病情较重。,12-1 缺血性脑血管病的治疗原则,一、一般原则： 急性缺血性脑血管分超早期（1-6h）、急性期（48h）、恢复期3个阶段。 重视超早期、急性期的处理，防治并发症，治疗危险因素，防复发。恢复期开展康复治疗，促进功能恢复。,12-1 缺血性脑血管病的治疗原则,一、一般原则：p1611.严格卧床，保持安静，避免情绪激动，头高位不过302.监测生命体征，注意瞳孔大小和意识的变化；3.保持呼吸道通畅；3.控制高热和抽搐；4.适当调血压和血糖；5.防继发感染；6.维持营养，注意水电解质平衡。7.心脏监测与心脏病变处理。,二、药物治疗原则P162,早期溶栓，恢复血氧平衡。改善脑循环，降低脑代谢，减轻脑水肿。全身治疗要纠高血糖、降低血粘度，维持水电解质平衡，防止复发和并发症，尽可能减轻神经功能缺失（一）.治疗药物选择1.超早期（1-6h）： 多由血栓堵塞A所致，用溶栓剂可使脑组织获得血液再灌注，减轻N组织的损害。,治疗药物选择,病例选择：头颅CT排除颅内出血和大面积脑梗；无出血体质和出血疾病；年龄75；脑细胞对缺氧耐受力差，要在发病6h内；患者家属签署同意书。常用药物：tPA-发病3-4.5h内使用，剂量0.7-0.9mg/kg,10%在1min内静推，余90%1h内静滴，最大不过90mg。不能用tPA，尿激酶静滴：100-150万u溶于100-200mlNaCl中30min静滴。注意：溶栓要同时胃粘膜保护，防止出血；溶栓前静滴低右或20%甘露醇提高脑灌注压；检测血压变化，复查CT，检测凝血时间及血小板，防出血；一般出血发生在溶栓后24h。,治疗药物选择,2.急性期（48h内）：梗死周边血供受影响，改善该区血供和微循环很重要稀释血液疗法：用低右500-1000ml缓慢静滴10-14d（心脏病和颅内高压除外）抗凝：A.每日肝素2-4万u入0.9%NaCl静滴，3-5d后同时口服华法林6-12mg至少5d，后单用华法林2-6mg，每晚一次维持，病稳减量过程4-6w.或用低分子肝素钙,0.4ml,qd,连用7dB.阿司匹林：150mg，2w，后50-100mg半年。C.或双嘧达莫0.2-0.4g，tid或噻氯匹定 0.25g，qd,治疗药物选择,血管扩张剂：改善侧枝循环，增加缺血区血氧供给。A.银杏叶制剂：80mg，tid，3-6mB.罂粟碱:60mg加5%G250ml静滴,qd,7-14dC.CO2:5%CO2+85-90%O2混合吸入,10-15min,qd,10-15次D.钙通道阻滞剂：尼莫地平,40mg,tid或10mg加5%G静滴，10-14d；尼卡地平，20mg，bid，1-2m；氟桂利嗪，5-10mg，hs。,治疗药物选择,纠正水肿,降低颅内压:缩小梗死面积,降低病残A.20%甘露醇，0.25g/kgB.10%甘油果糖注射:250-500ml,1-1.5h,bid,与甘露醇交替使用效果好。脑代谢活化剂：营养脑NA.胞二磷胆碱：0.5-1.0g加5%G500ml,qdB.神经节苷脂：60-100mg,肌肉注射,qd,15-30dC.纳诺酮：0.4-2mg加5%G静滴,qd,治疗药物的选择,3.恢复期： 改善受损N的功能，防止受累肌肉萎缩，防止反复发作（康复训练）。 可口服Vc、VE、银杏叶等抗氧化剂，活血化瘀的中药制剂，小剂量阿司匹林等。,10-2 出血性脑血管病166,脑出血(cerebral hemorrhage)是指原发于脑实质内的、非创伤性出血。脑出血80发生于大脑半球，其余20%发生于脑干.常形成大小不等的脑内血肿，有时穿破脑实质形成继发脑室内和或蛛网膜下腔出血。常发生于HBP或动脉硬化的患者，死亡和致残率高。,一、病因与发病机制 HBP是脑出血的主因，又称HBP性脑出血，少见于脑血管畸形、动脉瘤、脑动脉炎、血液病、应用溶栓抗凝药后、淀粉样血管病及脑肿瘤。 长期HBP出现小动脉平滑肌透明性变、小动脉壁变薄局部可成微小动脉瘤，在血压突然升高时发生破裂，也是引起脑出血最常见的原因。 出血部位常见于大脑中A系统，其原因为该动脉为颈内动脉的继续，腔内压力高，易发生动脉硬化。且该动脉血流较大，常超出大脑前动脉和大脑后动脉的总和，因其豆纹动脉由大脑中动脉垂直发出，管径又细，最易破裂。故出血多发生于基底节处。,二、临床表现 脑出血好发于50岁以上，没有系统治疗或血压控制不好的高血压者，常在体力活动或情绪激动中突然发病，出现昏迷、偏瘫、呕吐等。发病时多有血压明显升高。意识障碍程度是判断病情轻重的主要指标。,三、治疗原则 脑内血肿压迫脑组织引起脑水肿，颅内高压导致脑疝是主要死因；脑水肿、颅内高压引致长期昏迷并发呼吸道和泌尿道感染是早期死亡的主要原因。急性期治疗原则是防止进一步出血，降低颅内压。,三、治疗原则 1.保持安静，减少不必要的搬动。保持呼吸道通畅，防止脑缺氧加重，如痰液分泌较多，应争取早作气管切开。 2控制脑水肿，降低颅内压。高血压脑出血急性期病人的死亡原因，主要是脑水肿引起脑疝所致。因此，及时应用脱水药物，控制脑水肿，是抢救病人的关键。也有人反对在脑出血急性期应用脱水药物，认为脑组织大量脱水后，减少了水肿对出血灶机械性压迫，可加重出血。,四、治疗药物1.控制脑水肿，降低颅内压-应用脱水剂20甘露醇inj 每次125250ml，静脉注射或静脉滴注，qid，如需短期内反复用药，又要防止心脏负荷过重。 有人主张用20甘露醇注射液75100ml于病灶侧颈内动脉缓慢注入，此法优点是甘露醇直接进入颅脑循环，局部可达到最高浓度，对脑组织的脱水作用强，再者药量较少，进入全身循环时己处于更为稀释的状态，对血容量和水盐代谢影响较小。,对严重心功能不全病人，可先静脉注射呋塞米或依他尼酸，以防止心脏负担过重，但对消除脑水肿作用不够直接，且易引起电解质紊乱。如果严重脑疝，此时必须针对主要矛盾，在应用高渗脱水药的同时，对心脏情况也要进行处理。 对血压偏低的病人，继续应用脱水药，会引起循环液的进一步减少，血压更不好维持，会加重脑缺氧，使脑水肿进一步加重。,复方甘油inj或甘油果糖inj 是一种高渗性降低颅内压、治疗脑水肿的新药。甘露醇注射液治疗脑水肿疗效快，效果肯定，但剂量大、用药时间长，可能引起心、肾功能损害和电解紊乱；另一缺点可能引起反跳现象。 复方甘油inj可弥补甘露醇注射液以上的缺陷。在脑出血急性期颅内高压症状明显时，甘露醇inj与复方甘油inj同时或交替用药，20甘露醇注射液每次125250ml静脉注射，qid，复方甘油注射液或甘油果糖注射液500ml静脉滴注，每日l一2次，可以维持恒定降颅压作用和减少甘露醇用量。,七叶皂苷钠 治疗脑出血和颅内血肿有明显效果，此药有抗渗出、消水肿、增加静脉张力、改善微循环和促进脑功能恢复的作用。每次25mg加至糖盐250500ml中，静滴，qd，1014d为一疗程。,2.适当降bp防止进一步出血 HBP脑动脉硬化合并脑出血，血压很高且有波动，对止血是不利的，有促使发生再出血和血肿破入脑室的危险。因此，适当降低血压是抢救病人的关键，可肌注利血平或静滴硝普钠或乌拉地尔、硝苯地平等。血压最好控制在略高于发病前的水平。如果血压降得太低会造成脑组织缺血、缺氧，脑水肿会进一步加重，必要时静滴多巴胺等药物以调整血压至正常或病前水平。,3.止血药的应用 看法不一，各种止血剂能阻止实质性毛细管出血或渗出，未必能止住动脉破裂所致的出血。有人用放射性同位素示踪法证明，病人到达医院，脑部出血都已停止，盲目应用止血剂，对A硬化病人，有再患缺血性中风，心肌梗塞或肾动脉血栓的危险。故有人反对用止血剂，即使要用止血剂也要经常检查凝血功能，在有关化验指标监护下短期用药。可用6-氨基己酸或氨甲苯酸 或氨甲环酸与钙通道阻滞剂合用。,4人工冬眠头部降温疗法 此法可降低脑的基础代谢率，使脑耐缺氧能力增高，改善缺氧状态，减轻脑水肿，降低颅内压，保护脑组织。 本疗法保持病人安静，可减少或避免发生再出血，保护大脑渡过难关，可以减轻由于颅内出血所致的后遗症状。如体温在34以下容易并发肺部感染，有肝、肾功能损害者不宜应用人工冬眠疗法。,方法：头置于冰帽中或冰袋23个，采用1号冬眠合剂：氯丙嗪50mg，异丙嗪50mg，哌替啶100mg，第一次用l3量，肌内注射。如无特殊反应，则每次14量，46h一次，一般应用23周后逐渐减量。 如病人出现烦躁不安，高热或抽搐发作，宜用人工冬眠头部降温疗法。对轻症病人可口服氯丙嗪和异丙嗪每次各25mg，每日34次。每次注射冬眠合剂前要观察血压、呼吸、体温和意识。,5.应急性上消化道出血的处理： 脑出血累及脑干或丘脑下部自主NC，易引起应急溃疡和消化道出血。控制脑水肿是最根本的预防措施。对症处理可放置胃管密切观察出血量，选用奥美拉唑、西咪替丁或雷尼替丁；也可以从胃管注入凝血酶。,6.抗癫痫药物使用 脑叶出血及有癫痫发作者可用苯妥英钠1518mgkg，缓慢静注。尽量不用地西泮类和巴比妥类，以免影响意识观察。7.尼莫地平：改善脑血流，保护脑组织。8.大剂量Vc：清除自由基，减轻脑水肿,癫 痫,癫痫(epilepsy)是由于脑神经元突然异常放电引起反复发作的短暂性大脑功能失调。临床可表现为运动、感觉、意识、行为和自主神经等方面的异常。以阵发、短暂和刻板为临床发作特征。癫痫的治疗包括病因治疗、药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗。无论是何种病因或何种类型的癫痫发作，药物治疗都是目前最常用、最重要的手段。,癫痫的概念,按有无明确病因而将癫痫分为原发性癫痫和继发性癫痫两大类。 原发性癫痫 又称“特发性”或“隐源性”癫痫，指无脑部器质性或代谢性疾病表现，其为致病原因尚不明的一类癫痫，推测与遗传因素密切相关。起病多在儿童期和青春期(520岁)。其发作形式多为全身性发作，如全身强直、阵挛性发作、失神发作和肌阵挛性发作等。 继发性癫痫又称症状性癫痫或获得性癫痫，见于多种脑部疾病和引起脑组织代谢障碍的一些全身性疾病。占癫痫的大多数，可发生于各个年龄组。,癫痫分类一：,继发性癫痫的病因,1脑先天性疾病如神经元异位症、脑穿通畸形、巨脑症、脑小症、脑积水、透明隔缺损或囊肿、各种遗传性代谢病等。 2颅脑外伤产伤是新生儿、婴儿和儿童期继发性癫痫最常见的原因。成人常见的颅脑外伤有脑挫裂伤、硬膜撕裂伤、颅内出血、硬膜外或下血肿、颅内异物、外伤后瘢痕等。 3脑部感染在各种脑炎、脑膜炎及脑脓肿的急性期可有癫痫发作，恢复期因愈合后瘢痕和粘连，亦可诱发癫痫。脑寄生虫病可有癫痫发作，尤以脑囊虫病多见且顽固。 4脑血管病脑血管畸形致癫痫多为青壮年；脑血管意外、脑动脉硬化导致癫痫则多见于中、老年期。急性脑血管病中以蛛网膜下腔出血、脑出血、脑栓塞等引起癫痫较多见；脑梗死中又以颈内动脉所致的癫痫发生率较高。 5其它有脑内肿瘤，脑部变性疾病等。,癫痫分类二：,中华医学会第一届癫痫学术会议癫痫发作分类法(草案，1985)如下： 1部分性发作 (1)简单部分性发作：无意识障碍，运动局限性、扩展性发作，转位性发作等；感觉(躯体及特殊感觉)发作；自主神经发作。 (2)复杂部分性发作(精神运动性发作或颞叶癫痫)伴有意识障碍包括仅有意识障碍；精神症状(感知、情感、记忆、错觉、幻觉等)；自动症。 (3)部分性发作发展至全身性发作。,2全身性发作。 (1) 全身强直一阵挛发作(大发作)； (2) 失神发作(小发作)：典型或不典型； (3) 其他如：肌阵挛发作，阵挛发作，强直 发作，失张力发作。,3不能分类 因资料不足或不能归入上述各类的发作(1)癫痫持续状态 全身强直-阵挛性发作持续状态； 失神发作持续状态； 复杂部分性发作持续状态； 部分性癫痫持续状态。 (2)在某些特定情况下发生的发作 反射性发作； 各种诱发因素引起的发作(如饮酒、疲劳、情绪等)； 周期性发作(如月经、觉醒睡眠周期)。,临床表现,癫痫的表现形式多种多样，有的病人只有一种发作形式，而有的可以有一种以上的发作形式，如有时为大发作，有时为失神发作；也有的白天为精神运动性发作，晚上睡眠中则为大发作。临床上最常见的发作形式为大发作、小发作、局限性发作和精神运动性发作。,1全身强直一阵挛发作(大发作)症状发展可分以下三个阶段： (1) 先兆期：约50的病人在发作开始前有某种先兆，如“麻木”、“触电感”、“恐惧感”、“奇异感”等难以形容的感觉，先兆持续的时间可以极短，亦可有足够的时间使病人能先躺下，以免跌伤。 (2) 痉挛发作期：病人突然尖叫一声，跌倒在地，意识丧失，并立即发生四肢抽搐。尖叫是由于呼吸肌与声带同时收缩，空气从声带缝中挤出的缘故。肌肉抽搐又可分为两期，即强直期和阵挛期。强直期，除了四肢肌肉强直外由于呼吸肌强直收缩，无法进行正常换气，面部与皮肤变成青紫色，此时瞳孔散大，光反应消失，舌头有时被咬破，强直期持续20s左右，随即进入阵挛期。阵挛期，全身肌肉由持续收缩转变为一弛一张的交替抽动，形成阵挛。由于胸部的阵挛活动，气体反复从口中进出，形成白沫，若舌尖咬破则口吐血沫，阵挛期持续1min左右即停止。,2失神发作(小发作)可分为单纯失神发作、复杂失神发作、肌阵挛性发作、不典型小发作。 (1)单纯失神发作：指典型的失神发作，最多见，多在6-12岁发病，表现为突然发生和突然停止的意识障碍(神志丧失)，持续520s，很少超过30s。病人无任何先兆，突然中止其正在进行的动作，呆立不动，呼之不应，手持物件可能跌落，亦仍能机械地继续原来的简单动作，但从不跌倒。发作突然停止，意识立即清醒，对发作不能回忆。失神发作的诊断标准为反复发生的短暂失神，深呼吸很易诱发。脑电图上有阵发性对称、同步的3Hz棘慢波发放。,(2)复杂性失神发作：病人除神志丧失外，还 可有咀嚼、双手磨擦、吞咽等自动症。 (3)肌阵挛性发作：表现为短暂的面部、单侧 或双侧、或躯干的肌肉抽动，称为肌阵 挛。 (4)不典型小发作：与典型失神发作很相似， 但发作的开始和恢复均较缓慢，不易由深 呼吸诱发，脑电图上没有双侧同步的3Hz 棘-慢波发放。,(3) 痉挛后精神模糊期或昏迷期：当病人抽 搐停止后，即进入昏迷或昏睡状态，昏 睡34h后逐渐清醒，或经一段精神错乱 或精神模糊时期，最后才逐渐清醒。醒 后除先兆外，对发作经过不能回忆，往 往感到头痛、头昏、全身酸痛和乏力。,3部分性发作 由于引起发作的原因在大脑皮质的某一部分，故又称为局限性发作，发作常局限在身体的某一部分，主要见于继发性癫痫，如继发于颅内肿瘤、脑血管病变等。症状决定于异常放电的部位。部分性发作大多短促，自数秒到数十秒，发作时抽搐常自一侧肢体的远端，如手指或足趾开始，按大脑皮质运动区的分布顺序扩展，如一侧手指开始，随即传到腕、前臂、上臂、面部，随后至同侧下肢，称为杰克逊发作，此时病人意识并不丧失；如果传到身体的对侧，则意识丧失，其表现就与大发作无异。局限性发作，除运动性发作外，尚可表现为感觉性发作，可以有麻感、针刺感、冷感、触电感等，亦按大脑皮质感觉区的分布顺序扩散，成为杰克逊发作。,4复杂部分性发作 也称精神运动性发作，主要见于继发性癫痫，系部分性发作而有意识障碍总称。发作多以颞叶病变引起，又称颞叶癫痫。发作常有嗅幻觉，如突然闻到难以形容的不愉快的臭味，味幻觉常为苦味，视幻觉常见闪光或视物变大、变小、变形，听幻觉可有噪音、语声、音乐声等。发作时还常有心悸、腹痛、肠鸣、里急后重，有记忆障碍、思维障碍、情感障碍。病人还可有自动症，往往先表现为一些自主神经症状，如面色潮红或苍白，突然瞪视不动，然后做出无意识的动作如咀嚼、流涎、吞咽等进食性自动症，有时有精神运动性兴奋，如无理吵闹、脱衣裸体、爬墙跳楼等，每次持续数分钟或更长时间后逐渐清醒，醒后对发作毫无所知。,治疗原则,(一)病因治疗 针对病因积极治疗原发性疾病，如低血糖、低血钙等代谢紊乱应予纠正，维生素B2缺乏者予以补充。对颅内占位性病变和脑血管畸形者首先考虑手术治疗。,(二)药物治疗原则 1早期治疗一旦癫痫诊断成立，就应给予治疗，治疗越早越好，但对以下情况可暂缓给药：首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；每次发作间隔大于12个月以上者。 2药物的选择原则上应根据发作类型来选择疗效高、毒性小、价格低廉的药物。 3. 单一用药和联合用药 目前认为以单一用药为宜，不仅疗效可靠，而且便于观察药物的副作用，还可减少慢性中毒。当单一用药治疗增量后效果不满意时，或确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混合性发作，可考虑联合用药。合并用药一般限于两种，最好不超过3种药物。需注意避免使用两种化学结构类同、药理作用相同(如苯巴比妥和扑米酮)、毒副作用相似的药物(如氯硝西泮和苯巴比妥)。,4.药物剂量的调整及使用方法 从低剂量开始，耐受后再缓慢加量，直至完全控制发作。药物显效时间一般为1-2周。由于个体对药物的代谢差异，故需监测血药有效浓度。当药量增加至有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。但如有发热、疲劳、睡眠不足、月经期等影响发作的因素时，可暂时适当增加剂量。 5.换药原则 当某种抗癫痫药经过一定时间应用(观察不少于12个月)确认无效，或毒性反应明显而需要换另一种新药时，宜逐步替换，即根据药物的半衰期及达到稳态浓度所需用的时间。达到稳定血浓度所需的时间一般5-7倍于药物的半衰期。所以半衰期越长，则达稳态血药浓度所需的时间也越长，至少有3-7d作为过渡时间。切忌突然停药和更换药物，否则会使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。,6减量或停药原则 原发性大发作和简单部分性发作，在完全控制25年后；失神发作在完全控制1年后可考虑停药。而复杂部分性发作多需长期或终身服药。 脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药。 青春期应持续至青春期以后再考虑停药。 停药前应缓慢减量，病程越长，剂量越大， 用药越多，减量越要缓慢。停药过程可参考脑电图变化。全身强直-阵挛性发作不少于1年，失神发作不少于6个月。如有复发，则需恢复原量。明确的脑部疾病、神经系统有阳性体征、精神障碍、持续存在的脑电图阵发性异常、部分性或混合性发作均影响停药时间。有些器质性病因的癫痫病人，则需终身服药。,7长期坚持，定期复查 让病人及家属了解规律性服药和长期治疗的重要性。随意停药或换药是造成难治性癫痫持续状态的原因之一。服药应定时、定量；用药期间应定期做血、尿常规及肝、肾功能检查；有条件可做血药浓度监测，防止药量过大引起毒性反应。,药物治疗机制,根据癫痫的病因和发病机制，癫痫的治疗主要包括对因治疗和对症治疗，药物治疗主要是对症治疗。用于全身性强直-阵挛发作(大发作)的药物主要有苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)和扑米酮(primidone)等。复杂部分性发作(失神发作)以及各型简单部分性发作的治疗药物主要有卡马西平(carbamazepine)适用于治疗失神发作的药物有丙戊酸(valproic acid)，乙琥胺(ethosuximide)。地西泮等则是癫痫持续状态的首选药。,苯妥英抗惊厥的机制尚未完全阐明。苯妥英能稳定神经细胞膜，并防止发作性放电的扩散，主要是阻止钠离子内流，使膜超极化，因而对两种电生理现象发生影响：抑制神经元的持续性高频重复放电以调节神经元兴奋性；抑制强直后强化以防止兴奋的扩散。苯妥英还可抑制钙内流，增加神经元的氯传导，增加脑内r-氨基丁酸(GABA)浓度，起抗惊厥作用。,苯巴比妥确切的抗癫痫机制未明，可能是：减经突触后神经递质作用，增强r-氨基丁酸介导的抑制作用，减少谷氨酸能及胆碱能兴奋性；减低与电压有关的钠、钾的传导，增加细胞膜的氯离子传导；作用在突触前，以减少钙进入神经元及阻滞神经递质释放；此外，它可抑制脑的能量代谢，间接与其抗惊厥作用有关。,卡马西平的作用尚不完全清楚，可能有降低神经细胞膜的钠离子通透性，减少细胞内cAMP，增加脑内5-羟色胺，减慢r-氨基丁酸更新率等作用。其结果是降低神经元的过度兴奋，恢复膜的稳定性。,丙戊酸抗癫痫的作用机制较复杂，具有增加脑内抑制性神经递质r-氨基丁酸的含量，降低神经元兴奋性。其增加r-氨基丁酸的机制是：增加谷氨酸脱羧酶的活性，促进r-氨基丁酸的合成；同时也可能对r-氨基丁酸转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶的活性有竞争性抑制作用，从而减少r-氨基丁酸降解；还可能防止r一氨基丁酸的再摄取，以增加脑内r-氨基丁酸含量。有的作者认为，本药可能有直接稳定神经细胞膜的作用。,地西泮(diazepam)苯二氮草类药物的抗惊厥作用显著，广泛用于各型癫痫的治疗。其抗癫痫作用除了参与-氨基丁酸和氯通道的功能调节以外，还可能与钙通道相关，可抑制除极化依赖性钙的摄取。故它可能有双重抗惊厥作用。此外，近来还有人提出它可能模拟中枢甘氨酸受体作用，后者是抑制性神经递质。,药物治疗的选用,1全身性强直阵挛发作(大发作) 主要代表药物是苯妥英钠、苯巴比妥。,苯妥英钠特点是抗癫痫效应显著，而镇静作用轻微。苯妥英钠的剂量必须个体化。成人，口服200 300mg/d，必要时应做血药浓度监测;儿童开始服药每日35mgkg，以后最大量为7mg/kg，不超过300mgd;新生儿及婴儿对本药的代谢慢而不稳定，有人不主张在此年龄期服用。成人可将全日量1次服(入睡前)，或分2次服。小儿则分23次服，以免血药浓度波动太大，以致峰浓度时有中毒表现，而谷浓度时又不能满意控制发作。苯妥英钠的有效血药浓度范围是4080umolL，即10 20mg/L。血药浓度大于20mgL可出现眼球震颤，大于30mg/L可出现共济失调，大于40mgL则可有精神活动障碍。,最常见的毒性作用与剂量有关，神经系统：如眼震、共济失调，构音不清，甚至意识模糊、发作加频。当剂量减少时，这些症状在1-2周内可消失。血药浓度长期处于中毒范围时，在儿童可发生永久性小脑功能损伤。有时出现可逆的“苯妥英脑病”，表现为精神心理异常，注意力和智力减退，反应迟钝，抑郁。临床上癫痫发作加频也是苯妥英钠中毒的一种表现。与剂量无关的慢性不良反应有牙结缔组织增生，多毛，痤疮，鼻、唇变粗厚等。造血功能障碍不多见，巨幼细胞性贫血可能与此同时叶酸缺乏有关。加速维生素D分解代谢，从而引起钙磷代谢紊乱和骨质软化，但很少引起明显佝偻病。开始服药数周内可有皮疹，可伴发热及淋巴结肿，停药后消失。孕期服本药应衡量利弊。,苯巴比妥是一种有效的、低毒的，价廉的抗癫痫药，成人维持量为每日1.3mgkg，即90300mgd，分23次服，亦可1次于睡前服。老年人应减量。儿童每日24mgkg。苯巴比妥的半衰期较长，连续规律服用后达稳态血浓度时间在成人需23周，在儿童为815d。小儿的频繁发作需缩短达到有效血浓度的时间，可将一般口服量加倍，持续服34d，然后按一般维持量服药，此法有时引起一过性嗜睡。治疗癫痫持续状态方法是每次静脉0.20.3g，或肌注0.20.3g。有效血药浓度是15 40mg/L，大于40mg/L，则可出现毒性作用。,苯巴比妥有以下不良反应：神经精神系统如头晕、共济失调、眼震、构音障碍。儿童可见反常反应出现多动、兴奋，注意涣散、冲动、行为异常，多见于有脑的器质病变者。多数认为苯巴比妥影响注意和记忆是由于其镇静作用，是可逆的，减量则好转。过敏性皮疹多轻微，停药则消失，有罕见剥脱性皮炎等严重反应。对钙、磷、维生素D代谢的影响主要见于多年用药、饮食不当、日光照射不足者，可补充维生素D。苯巴比妥没有明显的致畸作用。苯巴比妥有精神依赖性，长期大量用药而突然停用时会出现失眠、焦虑、发作加频甚至癫痫持续状态，故应逐渐撤药。,复杂部分性发作(精神运动性发作)的用药卡马西平,卡马西平是安全、有效、广谱、应用广泛的抗癫痫药。较少有精神、行为功能的不良反应。口服，成人每次100200mg，1 2次d，逐渐增加至每次400mg，23 次d；儿童每日10 20mgkg，分次服用。不良反应:神经系统反应有:嗜睡、头晕、运动失调、恶心、呕吐等，从小剂量开始，可以减少这些反应。不自主运动，肌张力不全等也多为一过性。此外可有胃肠反应(腹痛、腹泻、口干)和皮肤反应(瘙痒、光敏、脱发、多汗、皮疹)，一过性白细胞减少，再生障碍性贫血。偶见心律失常，肝功能损害。用药过程中应定期检查血、尿、肝、肾功能等。,失神发作(小发作)用药 丙戊酸,丙戊酸每日6001200mg。小儿每日最高用量5060mgkg，一般每日从515mg/kg开始，以减少镇静作用和胃肠反应，以后每周增加510mg/kg，直到疗效满意。成人口服，每次200 400mg，每日6001200mg，应将全日药量分为34次，在饭后和入睡前服用。抗癫痫治疗的疗程约2 4年。,丙戊酸与剂量有关的不良反应是可逆的。血药浓度120mgL以上则不良反应增多，如嗜睡、共济失调、易激惹等，减量后可以消失；胃肠道的刺激如恶心、呕吐、胃部不适等，小剂量开始和餐后服药可使症状减轻；可引起血细胞减少，一般较轻；严重的不良反应为肝脏受损，其发生的危险因素是年龄小(2岁以下)、多种抗癫痫药合用、家族易感染性等，本药的肝毒性多在用药后3 6个月内发生；偶有急性胰腺炎的报道，多为可逆性。用丙戊酸6个月以内应每月检查肝功能及血象。肝病病人禁用本品，肾病和血液病病人慎用，孕妇慎用。,癫痫持续状态用药,癫痫持续状态是指癫痫发作频繁，间歇期意识障碍超过30min不恢复，或1次发作持续30min以上者。癫痫持续状态是威胁生命的一种紧急情况。尽快控制抽搐是抢救成功的关键，减轻脑水肿，加强呼吸管理，防治肺部感染，纠正水、电解质及酸碱失衡，降低高热，维护呼吸循环功能等，也都与抢救成败密切相关。控制抽搐的原则是，先用抗癫痫药物静脉注射，以迅速控制抽搐，紧接着给予静脉滴注，使血药浓度维持在有效水平，以防止抽搐再发。,具体的药物选择与治疗步骤：首先选择快速有效的抗癫痫药物静脉注射，如苯二氮草类的地西泮、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)和氯硝西泮(clonazepam)，必要时可用异戊巴比妥(amobarbital)，以上药物缺乏时可以选用利多卡因(lidocaine)。注意控制静脉注射速度，防止出现呼吸抑制。当抽搐控制后，立即使用长效抗癫痫药物，如苯妥英、丙戊酸钠、苯巴比妥等，静脉滴注或鼻饲，以维持疗效。待癫痫持续状态被完全控制并稳定后，再酌情过渡到病人发生癫痫持续状态前有效的治疗药物。,地西泮作用快，1 3min内即可生效。成人平均10 20mg不稀释做静脉注射。速度每分钟不超过2mg，直到发作终止或总量达30mg。小儿静注，常用量：出生30天至5岁每25分钟0.20.5mg，最大限量5mg。5岁以上每2 5分钟静注1.0mg，最大限量10mg，如需要在24h内可重复使用。但地西泮静脉注射后半衰期短，注射20min后其血药浓度下降50以上，停药后常有复发。为维持疗效可采用地西泮50100mg加至5葡萄糖注射液500ml中，以每小时40ml的速度滴注，24h内总量不超过100mg。,苯巴比妥钠0.20.3g，即刻肌注，以后酌情每68h重复0.2g肌注。苯妥英钠500 1000mg稀释成5溶液静脉滴注，速度以50mgmin为宜。注意事项肌注吸收不恒定，故不宜肌注。特别是地西泮与苯巴比妥或水合氯醛合用时，有抑制呼吸作用。快速静滴有降压作用。能促进呼吸道分泌物增多。因此，应用地西泮时一定要密切观察呼吸、心率、血压，注意翻身和吸痰。,难治性癫痫的用药,难治性癫痫又称顽固性癫痫，目前国内外还没有统一的确切的定义。有人认为如果癫痫经过3年的药物治疗，发作频率不但没有减少，反而发作次数增加，这种情况称之为难治性癫痫。目前难治性癫痫的药物治疗策略是应用大剂量抗癫痫药物，提高脑内药物浓度及联合用药。先按发作类型，选用一种抗癫痫药，逐渐增加剂量至发作控制或达到药物的副作用，此时药物的血浓度往往高于一般治疗有效水平。另外就是应用新型抗癫痫药物。主要药物包括非尔氨酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(1amotrigine)