药理学绪论及药物代谢动力学

药理学,Pharmacology,Department of Pharmacology,第一章 药理学总论绪言 General Principles,掌握：药物、药理学、药效学及药动学的基本 的概念,熟悉：毒物的概念及药物与毒物的区别,了解：药理学的发展史、研究方法； 新药的开发与研究,教学基本要求,理学,药,为什么可以预防、治疗疾病?,药 物,研究,定义,机体,药物,作用、作用机制作用规律,药效学,药动学,1.药物（drug）,可用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质。,2.毒物(poison) 对机体产生毒害作用,损害机体健康的化学物质.,3. 药理学（pharmacology）,一、药理学的性质与任务,与药物无严格界限,4.药物效应动力学(药效学,pharmacodynamics),5.药物代谢动力学(药动学, pharmacokinetics) ,药理学的性质,第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics,教学基本要求在具体介绍本章节内容时强调,机体对药物的处置过程,血药浓度随时间变化的规律 药-时关系药动学重要参数,Free,Bound,组织器官,游离型药,结合型药,吸收,排泄,肝（生物转化）,分布,第一节 药物分子的跨膜转运 Drug Transport,Cell membrane,一、药物通过细胞膜的方式,水溶性分子,水性通道,脂溶性分子,滤过,简单扩散,载体转运,载体,Question水溶性和脂溶性分子哪种更易通过脂质层？哪种更易通过水性通道？,不带电荷的分子扩散速度主要取决于脂溶性绝大数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中均有不 同程度的解离，带有不同程度的电荷,1.滤过2.简单扩散-绝大多数药物以方式转运,分子态药物(非解离型) 疏水而亲脂，易通过细胞膜的脂质层离子态药物（解离型）极性高，不易通过细胞膜的脂质层,称为离子障(ion trapping),离子障,影响简单扩散主要因素,膜两侧浓度差,药物的Pka和体液的PH值,药物的脂溶性,药物溶于体液才能到达细胞膜，仍需一定水溶性,跨膜转运的规律弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜，到碱性侧；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。,Summary - 体液的PH影响药物的吸收、分布及排泄,酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄,意义 减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。 如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加 明的解救。,Question1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,第二节 药物的体内过程,吸收 absorption分布 distribution代谢 metabolism排泄 excretion,一、吸收(absorption) 1. 定义： 药物从用药部位进入血循环的过程。 2.影响药物吸收的因素口服,特点： A . 最常用(方便；适宜pH；吸收面大等) B. 主要吸收部位:小肠 C. 存在首关消除/首关代谢/首过效应 (first pass elimination/first pass metabolism /First Pass Effect),首关效应 First Pass Effect,药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象 。pass through liver before reaching circulationundergo metabolism by liver,舌下（ sublingual (SL) = under tongue ） Onset rapid absorbed directly into blood.,直肠,无首过代谢；全身用药,部分首过代谢；多为全身用药,吸入 A .吸收最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和 毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药 B . 全身、局部用药相当。,注射给药 肌肉、皮下、皮内、静脉、动脉、鞘内。,A.静脉、动脉无吸收过程B.动脉、鞘内特殊给药途径(目的:提高靶器官的药物浓度),局部给药皮肤、眼、鼻、咽喉等A.多产生局部作用B.亦有全身作用，脂溶性药物经皮给药如硝酸甘油软膏 或贴皮剂。,1 .定义 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。2.影响分布的主要因素, 药物与血浆蛋白(plasma protein)结合,D + P,DP,Free drug,bound drug,白蛋白脂蛋白-酸性糖蛋白,二、分布(distribution ),药物与P结合达到一定血浆蛋白结合率,处于动态平衡不同药物与P的结合率存在差异,+弱酸性D,Question1.P特异性高还是低？P总量和结合点有限否?,2.药物与P结合是否可逆？是否存在差异?,3.bound drug能否通过跨膜转运？ 是否具有药理效应？, D与P结合的特点可逆性(结合)差异性(结合率)暂时失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜)非特异性、饱和性及竞争性(置换),A .华法令(99%) +保泰松(98% ),临床意义,前者可被后者置换,游离华法令浓度明显增高,结合率下降1%时，其药物效应在理论上可增加100%,B .磺胺药+胆红素（内源性）,出血,后者可被前者置换,血液中胆红素明显升高,新生儿核黄疸症,For example,器官组织的血流量 首先向血流丰富的器官分布； 再分布(redistribution)是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更强的组织转移的现象,药物与组织细胞结合取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强， 药物分布多，药物浓度高。药物与组织结合是药物在体内的一种贮存形式，如 硫喷妥钠药物与组织细胞的亲和力亦是药物作用选择性 的重要原因。,注意！ 如药物与组织细胞的结合是不可逆的，易致中毒。,PH=7.0 OHHA,PH= 7.4 BOH H+A,question： 酸性药物中毒如何处理？为什么？,Cell,blood vessel, 体液的pH值和药物的解离度(见图),体内屏障A. 血脑屏障（Blood Brain Barrier）,毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外周多一层胶质细胞。,炎症可增加其通透性 有利于药物透过。,毛细血管通透性一般毛细血管 药物不易透过自我保护,B .胎盘屏障 (placental barrier ) 对药物的通透性与一般毛细血管无区别孕妇慎用或禁用某些药物。C、血眼屏障 (blood-eye barrier) 房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用 药效果较好。,三. 生物转化或代谢(biotransformation/ metabolism),1.定义 指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作 用下，化学结构发生改变的过程。,3、转归 作用减弱或消失 作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用 毒性增加(如乙酰氨基酚过量) 亲脂亲水(极性增加),2.代谢的部位：主要是肝 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等,4.代谢步骤相反应 氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物）相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄）,5.代谢所需酶,特点：特异性低 活性有限 个体差异大 易受药物的诱导和抑制,专一性酶 如ChE, MAO等非专一性酶肝药酶,肝微粒体混合酶系统（细胞色素-P450单氧化酶系）,酶的诱导,如 苯巴比妥(诱导剂酶活性) 双香豆素(底物) 双香豆素代谢加速 血中双香豆素浓度(代谢产物)作用（或毒性),6.药酶的诱导与抑制,某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。,酶的抑制 某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代谢减慢，其药理作用增强（多数）。,如 氯霉素(酶抑制剂酶活性) 甲糖宁(底物) 甲糖宁代谢减慢 血中甲糖宁浓度(代谢产物)作用或毒性,酶的自身诱导 有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。（药物剂量愈用愈大，产生耐受）。,如 苯巴比妥(酶诱导剂酶活性) 苯巴比妥代谢加速 血中苯巴比妥浓度作用 自身耐受,四、药物的排泄(excretion) 1、肾脏排泄 药物排泄的主要器官 肾小球滤过,转运形式被动转运游离型药物和代谢产物,肾小管(近曲小管)主动分泌,特异性转运机制,分泌葡萄糖和氨基酸,阴离子(酸性药物离子),阳离子(碱性药物离子),非特异性转运机制,分泌,经同一机制分泌的药物可因竞争转运载体而发生竞争性抑制,肾小管的重吸收增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。减少重吸收的措施：改变尿液pH值。,丙磺舒+青霉素,丙磺舒+头孢噻啶,Question肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?,Question 游离型药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？ 为什么？,2、消化道排泄 直接经胃肠排泄 酸性药物易经肠排泄； 碱性药物易经胃排泄。 Why?,如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃（pH:1.5-2.5），洗胃可减少中毒。,Liver-bile,Hepatic duct,Gall,Bile duct,Duodenum,excrete,Circulation,吸收,经胆汁排泄(Biliary excretion),肝肠循环(hepato-enteral cycle),定义：分泌到胆汁内的药物或代谢产物经胆道或胆总管排入肠道，在肠道水解，再经肠上皮细胞重新吸收经肝到血循环。,意义 促进肝肠循环，可延长药物作用时间；中断肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能。 如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。,3、其它排泄途径（乳汁排泄） 乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄， 非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁,注！ 从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。,消除,用药剂量机体消除能力,单位时间消除药量取决于血药浓度高低,药物消除的两种方式,用药剂量机体最大消除能力,(单位时内消除恒定药量),药物以最大消除能力消除,零级动力学消除,一级动力学消除,Summary,体内过程,吸收 分布 代谢 排泄,第四节 药物消除动力学一、一级消除动力学 (first-order elimination kinetics) 又称恒比消除1、定义 单位时内消除的药量与血中药物浓度高低有关。,单位时内消除的药量与血药浓度呈正比,与血药浓度呈正比,体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，即药物消除是按恒定的比例进行。 又称恒比消除,如 某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg,二、零级动力学 又称恒量消除,1、定义,如 某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg,第五节 体内药物的药量时间关系,一、一次给药的药时曲线,MEC,MTC,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,曲线下面积,生物利用度,A,B,C,1,AUC大小反映药物进入体内的相对份量和速度,1、 生物利用度（ bioavailability ） P21定义,药物进入全身血循环的相对份量和速度。,生物利用度的计算 通过比较药物在体内的量,生物利用度（F）=,AUC血管外给药,AUC静脉给药,100%,绝对生物利用度和相对生物度,意义评价药物制剂质量评价含量相同的不同制型是否具有生物等效性,二、多次给药的稳态浓度,多次用药后的药-时曲线形状,稳态浓度,靶浓度,稳态浓度（steady-state concentration,Css）,按一级动力学消除的药物，连续多次用药,体内药物总量随着给药次数增加不断增多,直至体内消除的药量和吸收入体内的药量相等时,体内药量不再增加而达稳定状态,此时的血药浓度称为稳态浓度,达Css的时间4-5t1/2,靶浓度（target concentration) 安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）,三、负荷量1、定义：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首 次用药量2、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。3、方法 如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉 滴注的量的1.44倍在开始用药时静脉推注可 立即达到并维持Css 如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍， 可在第一个半衰期内达Css。,第六节 药物代谢动力学重要参数 p19一、半衰期（half life ,t1/2） 1 .定义 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。 t1/2的长短反映药物在体内的消除速率. 按一级动力学消除的药物t1/2的计算(见书P22) t1/2 =0.693 ke (ke是消除速率常数) 故按一级动力学消除的药物t1/2恒定. 按零级动力学消除的药物t1/2的计算(见书P22) t1/2 =0.5C0 k0 t1/2 C0 故按零级动力学消除的药物t1/2与血浆初始浓度成正 比，即给药剂量越大, t1/2越长.,确定给药间隔时间的依据,措施 多数情况：间隔时间 T1/2 若T1/2过短药物毒性小 增加药物剂量，间隔时间 T1/2 若T1/2过短药物毒性大 静脉滴注,预计连续给药后血浆浓度达稳态浓度及停药后药 物从体内基本消除时间（4- 5 T1/2）。,2. 临床意义,恒量机体消除器官的机能状态。,Give 100 mg of a drug