慢性丙型肝炎的抗病毒治疗

成军，首都医科大学北京地坛医院副院长、 博士、教授、主任医师、博士生导师，北京 市卫生系统传染病学科领军人才，兼任国际 感染病学会（ISID）执行委员会委员、中华 医学会感染病学分会副主任委员、中华医学 会热带病与寄生虫病学分会副主任委员、 中华实验和临床感染病杂志（电子版）总编辑、中国肝脏病杂志（电子版）总编辑、实用肝脏病杂志总编辑、医学参考报感染病学频道主编、中华传染病杂志副总编辑。 从事传染病临床医疗和基础研究工作20余年。目前主要从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表学术论文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制基础研究。,慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,成 军 首都医科大学附属北京地坛医院,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染的流行概况,10%No data available,(全国病毒性肝炎血清流行病学调查 19921995 ),我国不同省市自治区抗-HCV 流行率,Adapted from Brown RS. Epidemiology and Natural History of Hepatitis C. Presented at: ACG Clinical Implications meeting; April 6, 2000; Dallas, TX.NIH Consensus Development Conference Statement. Hepatology. 2002;36(suppl. 1):S3.Davis GL et al. Gastroenterol Clin North Am. 1994;23:603.Koretz RL et al. Ann Intern Med. 1993;119:110.Takahashi M et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:240.,丙型肝炎（HCV）的疾病转归,急性丙型肝炎,等待肝移植,慢性丙型肝炎,60%85%,肝硬化,20% 50%,肝功能 衰竭, 20%,肝癌, 20%,一、慢性丙型肝炎的 标准治疗方案,HCV 治疗的发展：总的SVR*,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素24 周1998 年1,干扰素 48 周1998 年1,干扰素+ RBV1998 年1,2,PEG-干扰素2000 年3,4,PEG-干扰素+ RBV2002 年5,6,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),25,*ITT 分析,慢性丙型肝炎标准治疗,40 kD-聚乙二醇化干扰素 -2a （固定剂量，180 g/周）12 kD-聚乙二醇化干扰素 -2b （按体重给药，1.5g/kg/周）两种聚乙二醇化干扰素都要联合利巴韦林,基因1型：PEG IFN -2a，180 g/周，利巴韦林 800 1200mg/天PEG IFN -2b ，1.5 g/kg/周，利巴韦林 10.6mg/kg/天治疗48周基因2/3型：PEG IFN -2a，180 g/周，利巴韦林 800 1200mg/天PEG IFN -2b ，1.5 g/kg/周，利巴韦林10.6mg/kg/天治疗24周,慢性丙型肝炎推荐方案（NIH）,PEG-IFN -2a +利巴韦林的早期病毒学应答,12周 (N = 453),n = 390 (86%),2 log10 下降或HCV RNA低于检测低限,Yes,No,n = 253(65%),SVR,n = 137 (35%),No SVR,n = 2(3%),SVR,n = 61 (97%)*,No SVR,n = 63(14%),*Significance unknown due to futility clauseFried MW et al. NEJM 2002;347:975-982.,二、聚乙二醇化干扰素再治疗普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎,慢性丙型肝炎治疗无应答的原因,宿主因素种族年龄性别纤维化体重胰岛素抵抗药物滥用合并症,治疗因素 依从性差不良反应应用疗效不理想的治疗方案,病毒因素 基因型 病毒载量,治疗失败原因,干扰素不应答者的治疗策略,三、大剂量诱导法再治疗难治性的慢性丙型肝炎,PEG-IFN-2a 180 g/周,随访,周,0,48,24,12,36,60,72,随访,270 g,+ 利巴韦林 10001200 mg/天,PEG-IFN -2a 180 g/周,+ 利巴韦林 10001200mg/天,随访,360 g,+ 利巴韦林 10001200mg/天,PEG-IFN -2a 180 g/周,大剂量PEG-IFN- 2a 12周诱导治疗（西班牙研究）研究设计,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,随机分组,大剂量PEG-IFN- 2a 诱导治疗方案提高SVR,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,46%,35%,21%,38%,30%,18%,EVR*,SVR*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答 (%),PEG-IFN- 2a180 g/周 + COPEGUS (n=28),PEG-IFN- 2a270 g/周 + COPEGUS (n=20),PEG-IFN- 2a360 g/周 + COPEGUS (n=24),*EVR: HCV RNA 50 IU/mL at week 12*SVR: HCV RNA 50 IU/mL 24 weeks post-treatment,REPEAT 研究设计950例患者按 2:1:1:2随机分组,研究计划在12周进行中期分析,PEG-IFN -2a180 g,随访,周,0,48,24,96,12,36,60,72,84,随访,360 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN -2a180 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,随访,360 g,+ RBV 1000/1200 mg/day,PEG-IFN -2a180 g,PEG-IFN -2a180 g,随访,+ RBV 1000/1200 mg/day,A,B,C,D,180 g,180 g,大剂量PEG-IFN- 2a诱导治疗显著提高EVR,PEG-IFN -2a 180 g/周 + RBV (n=469),PEG-IFN -2a 360 g/周 + RBV (n=473),病毒学应答 (%),HCV RNA,降低2-log10,45%,62%,p0.0001,0,10,20,30,40,50,60,70,25%,42%,600 IU/mL,p0.0001,Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11,105 IU/mL)年龄 2075岁代偿性肝病,随机分组及治疗过程,N=113 基因1b型，高病毒载量,48周标准疗程组N=56,个体化疗程组N=57,中止治疗 N=11,24周 HCV RNA仍阳性 N=13,N=32 完成治疗及随访,N=36 完成治疗及随访,中止治疗 N=9,24周 HCV RNA仍阳性 N=12,1:1 随机入组,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,PEG IFN -2b 1.5 g/kg/周利巴韦林:体重80kg, 1000 mg,RGT疗程的SVR显著高于标准疗程,Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75,PEG IFN -2b 治疗基因1型高载量: 小结,基因1型丙肝的标准疗程为48周，SVR 40%50%根据HCV RNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程（RGT），使RNA阴性时间持续44周，显著提高第16 24周转阴患者的SVR,五、小剂量聚乙二醇化干扰素与慢性丙型肝炎维持治疗,PEG IFN治疗普通干扰素失败的慢性丙型肝炎,聚乙二醇化干扰素-2aHALT-C（先标准剂量，再失败者小剂量维持）聚乙二醇化干扰素-2bEPIC3（先标准剂量，再失败者小剂量维持）COPILOT（小剂量维持）,慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究,COPILOT: 生存曲线,PEG IFN,秋水仙碱,0,50,100,0 24 48 72 96 120,Afdhal N. et al. Hepatology. 2004;40:239A. Abstract No. 171.,P = 0.003,周,生存率,六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的药物基因组学,-组学技术,应答者,发生不良事件者,不应答者,基于-组学技术，选择合适的患者，给予不同的治疗策略,药物基因组学带来的希望,病毒学TruGene-HIV 1,Cervista HPV 16/18 ,乳腺癌预后Mammoprint*,Oncotype-Dx,格列卫BCR-Abl*,赫赛汀HER-2/neu*,伊立替康UGT1A1*,药物代谢Amplichip CYP2D6/2C19*,免疫抑制Allomap,华法林CYP299* & VCORC1* ,*FDA 已批准,已经应用的基因组学检验,全球样本最大的肝病疗效比较试验已完成并发表,高加索人 非洲裔美国人 西班牙人 总和,SVR %,IL-28 C等位基因与SVR有关,IL-28B：分别完成的可重复的有效的数据,SNPrs2979860 C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系,中位HCV RNA改变值（Log10 IU/ml）,IL-28B基因型对病毒动力学的影响 (高加索人),Logistic 回归，向后选择相关变量：rs12979860(2)，种族(4)，年龄(40)，性别，BMI(30),病毒载量(600 000)，ALT(ULN)，空腹血糖(5.6)，肝脏皮脂腺病(0%)，纤维化(METAVIR F34)，RBV(13mg/kg/d),IL-28B和应答预测： 它比得上其他基线指标么？,IL-28B与RVR,驱动,这其中没有胜者，只不过有着关键而重要的相互作用,IL-28B C/C 患者,现在以PEG-IFN和RBV联合治疗70%SVR,等待3药DAA方案70%SVR,IL-28B：在2010年做什么？,IL-28B 非C/C 患者,现在以PEG-IFN和RBV联合治疗20-30% SVR,等待3药DAA方案70% SVR,IL-28B：在2010年做什么？,在接受PEG-IFN和RBV联合治疗的发生贫血风险极低的丙肝患者中，约30%可检测到ITPA基因变异,现在,应答指导治疗 （RGT）弥合应答差距,未来,中止,复发,中止,复发5%,未来,HCV治疗：应答指导治疗总结,七、Boceprevir和Telaprevir开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的DAA时代,HCV生命周期及潜在的直接作用抗病毒 (DAA)靶点,非结构区有4个裂解位点 需要NS4A辅因子 活性为HCV复制所必需 丝氨酸蛋白酶 疏水性活性位点位置表浅,蛋白酶,大多数先进的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3,BOC和TVR的化学结构及NS3蛋白酶与抑制剂复合体的三维结构 （图示活性位点Ser139所处侧链和V158和V163两个突变位点）,处于3期临床研究的蛋白酶抑制剂： Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR),丙型肝炎治疗的未来特异性HCV酶抑制剂,Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.,研发中的口服小分子抗病毒药物,药物名称分类 临床前 I期 II期 III 期,MK-0608 （Merck）,R7128 （Pharmasset & Roche）,NIM811 （Novartis）,ITMN-191 （InterMune & Roche）,MK-7009 （Merck）,BI12202 （Boehringer）,R1626 （Roche） 终止研究,DEBIO-025 （Debiopharm）,Celgosivir （Migenix）,Telaprevir （Vertex Pharmaceuticals）,Boceprevir （Schering-Plough）,TMC435350 （Tibotec & Medivir）,Nucleoside polymerase inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Nucleoside polymerase inhibitor,Cyclophilin inhibitor,a-glucosidase inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,Protease inhibitor,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,X,BOC和TVR期临床研究： 初治患者人群概况,SPRINT-1: PEG IFN -2b/RBV + Boceprevir治疗初治基因1型丙型肝炎,Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB