自身免疫性肝炎1998

1 日本米诺发源医学综述 1998 43 6 363 8 日本治疗自身免疫性肝炎的观点日本治疗自身免疫性肝炎的观点 SNMC 熊脱氧胆酸的效果 小松岛红十字医院内科 现呼吸科 长田淳一宫惠子佐藤幸一山村笃马郎木村聪原田真 摘要 近年来 日本的自身免疫性肝炎 AIH 和欧美不同 因 DR4 过敏的中老年女性患者占 大部分 著者们很早前就报告了使用 Stronger Neo minphagen C SNMC 和熊脱氧胆酸 UDCA 来改善 缓解 AIH 的病例 下面通过 SNMC2 例 UDSA2 例 每种男 女患者各 1 人 共 4 例的治疗经过来阐述两种药剂的疗效 病例 1 52 岁女性 根据 2 次急性恶化时的 SNMC 的效果 继 SNMC 后使用了少量强的 松龙 病情得到了长期缓解 病例 2 59 岁男性 强的松龙使用后糖耐量出现异常 SNMC 使 用后中止强的松龙 单独使用依木兰得以维持缓解 病例 3 63 岁女性 糖尿病治疗中 AIH 发 病 单独使用 UDCA 后肝组织学正常化 病例 4 60 岁男性 单独使用 UDCA 病情缓解 针对日本中老年人多发的 AIH 考虑到类固醇激素的副作用而采用 SNMC UDCA 为主的 疗法 不失为一种有效的治疗方法 关键字 AIH HLA DR4 SNMC UDCA 前言前言 狼疮状肝炎由 MACKAY 等人提出 10 年后才被命名为自身免疫性肝炎 前后已经过了 30 年时间 日本也根据该判断基准制定了基本一致的诊断标准并投入使用 也正因为如此 认为 这种在年轻女性中多发的肝炎一般难以治愈 近年 日本 AIH 病例增多 经分析大多病例均为 中高龄女性 因 DR4 过敏而引起 象欧美大多因 DR3 过敏而引起的病例很少 病情经过平缓 另外丙型肝炎病毒已可确定 丙型肝炎能够从非甲非乙型肝炎中排除 AIH 也变得容易诊断了 结果又提出新的诊断标准 另一方面 长期以来类固醇激素作为首选被广泛应用于 AIH 的治疗 可是该药有骨髓抑制 糖耐量异常 继发感染等副作用 日本多数的中老年患者本来就有各种老年病 使用该药容易 产生病情恶化及副作用 对诊断其预后相对较好的 AIH 病人用这种药 其产生的负面效果远大 于正面效果 2 作者一直根据患者初期的病情适量给予副作用小的 Stronger Neo minphagen C SNMC 和 熊脱氧胆酸 UDCA 采用少用或不用类固醇的方法来治疗 AIH 以下将阐述这些病例的实 际情况 病病 例例 1 病例统计 表 1 统计了 AIH 4 个病例的性别 年龄 ANA ASMA AMA M2 抗体 球蛋 白 IgG 肝组织 治疗药 到现时段的缓解期间 表 2 表 3 分别列出了本次的 4 个病例 与日本及国际 AIH 团体基准相对照的情况 用 AMA M2 抗体检测的结果 4 例病例都成 阴性 按日本的标准 病例 2 3 4 为确诊病例 病例 1 由于 GLB 不足 2 5g dl 不能确 诊被排除在外 按国际基准病例 1 2 3 4 均为明确的 表 1 病例的统计 病例 年龄 NAN ASMA AMA M2 glb g dl IgG mg dl 组织治疗用药缓解期间 152 女 20 160 1 9 2ASNMC 强的松龙10 年以上 259 男 320 40 2 8 3 400 2A 强的松龙 SNMC 依木兰 6 年以上 363 女 5 120 160 2 3 2 500 2AUDCA15 个月以上 460 男 80 640 4 4 3 400 2AUDCA SNMC 6 个月以上 3 表 2 日本标准与 4 个病例 自身免疫性肝炎诊断标准 厚生省 难治性肝炎 调查研究班 1992 Case No 概念 女性容易发病 早期就呈现肝硬化倾向 其原因与自身免疫性机制有关 病毒 酒精 药剂等引起者除外 皮质类固醇有显著效果 1234 I 1 2 3 4 5 II 1 2 3 I 主要症状 1 持续性或反应性的血清转氨酶活性上升 2 血清 球蛋白 2 5g dl 以上或 IgG 值为 2 500mg dl 以上 3 自身抗体阳性 a 或 b a LE 细胞现象呈阳性 b 抗核抗体阳性或 LE 试验阳性 4 抗 HA Ig M 阴性 HBs 抗原阴性且抗 HBc 阴性或弱阳性 5 丙型肝炎病毒相关检测 原则呈阴性 II 其它所见 1 也可有发热 关节痛 发疹等全身症状 2 合并胶原病在内的自身免疫性疾病 3 检查所见 a 或 b a 血沉升高 30mm h 以上 b CRP 阳性 组织学所见 明显的特征细胞浸润及肝细胞坏死 活动性慢性肝炎 肝硬化表现 III 诊断 1 满足 I 和 III 的所有项目时可确诊 2 满足 I 的所有项目时 怀疑患有自身免疫性肝炎 满足 I 的所有项目 进一步发现 II 的某一项时 极有可能患有自身免疫性肝炎 注 1 自身免疫性肝炎中 LE 细胞阳性时 也被称为狼疮状肝炎 注 2 因抗核抗体阴性 报告肝肾微量 I 型抗体阳性自身免疫性肝炎 注 3 丙型肝炎病毒显示阳性的病例也不排除 注 4 疑为 SLE 时要确认是否满足 标准 III 尿蛋白是否呈阴性 注 5 也有显示出现急性肝炎的病例 4 表 3 与国际标准对照的 4 个病例 国际 AIH 组织 1993 诊断自身免疫性肝炎评分系统 最低要求参数 Case No 参数 评分 1234 20 20 2 0 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 2 1 0 3 3 3 3 3 2 1 0 3 2 0 3 2 0 2 0 3 3 3 3 3 2 3 3 3 1 1 1 1 2 1 2 2 2 2 2 0 2 1 1 性别 女 男 2 血清生化 血清碱性磷酸酶 转氨酶比率 3 0 2 0 1 5 2 0 1 0 1 5 1 80 1 40 1 20 1 10 或 1 20 1 20 1 20 1 20 抗线粒体抗体 阳性 阳性 5 病毒标记 抗 HAV IgM HBsAg 或抗 HBc IgM 阳性 ELISA 和 或 RIBA 检测抗 HCV 阳性 PCR 对 HCVRNA 检测抗 HCV 阳性 试验阳性显示其他病毒呈活动性感染 上述全部血清反应阴性 6 其他发病因素 近期的肝毒性药物应用史及注射血制品史 有 无 7 酒精 平均消耗 男 35g 天 女80g 天 女 60gg 天 基因因素 病人或一级亲属的其他自身免疫性疾病 1 15 15 15 15 加组织学评分 18 17 19 17 5 2 治疗经过 病例 1 如图 1 为积极使用 SNMC 治疗 AIH 的初始病例 该病例在 1 年内 2 次出现 恶化 GPT 超过 1000IU 每次使用 SNMC 都很容易得到改善 AIH 诊断后第 3 次恶化时 先行使用了 SNMC 观察 GPT 的改善 接着少量使用强的松龙 15mg 天 GPT 正常 最 近这 10 多年的时间内 每天使用 7 5 5mg 病情没有再恶化 病例 2 如图 2 使用强的松龙 40mg 天后 发现血糖上升 使用 SNMC 的同时强 的松龙逐步减量 直至停药 同时使用依木兰肝功能恢复正常 组织学转变为非活动性 去年患大肠癌 术后肝炎没有复发 单独用依木兰病情缓解达到 6 年多 图图 2 病例病例 2 治疗过程图治疗过程图 胆红素 mg dl 入院 强的松龙 40mg d依木兰 50mg d 强的松龙 15mg d 胆红素 mg dl 图图 1 病例病例 1 治疗过程图治疗过程图 6 病例 3 如图 3 患有糖尿病 以前的医生建议采用类固醇疗法 本人不同意后到我 科治疗 由于已使用 SNMC GTP GPT 呈现了下降倾向 由于是胆道系统酶异常为主 的肝炎 所以尝试使用 UDCA 后 GTP GPT 得以进一步改善 并趋于正常化 上升中 的 ANA 也在下降 现病情缓解达 1 年零 6 个月 ANA 降低至 80 倍 组织学明显改善 恢复为正常组织 由于病例 3 采用 UDCA 疗效显著 所以病例 4 如图 4 也 尝试采用 UDCA 进行治 疗 该病例 GTP GPT 等快速得到改善 其后 GPT 上升至 200 以上 但同时使用 SNMC 后 GPT 呈现改善倾向 增加剂量 UDCA900mg 天同时 SNMC 停药后仍持续正常 没有再恶化 IgG 从 3 400mg dl 降至 1800mg dl ASMA 从 640 倍降至 80 倍 可是组织 学方面没有恶化 但改善不明显 对治疗经过做进一步观察 并根据组织的变化情况有时 也需要考虑同时使用类固醇 7 图 3 病例 3 治疗过程图 入院 图 4 病例 4 治疗过程图 本科初诊 入院 8 讨论讨论 据报告 日本 AIH 患者中老年女性居多 HLA 也和 DR4 过敏一样 两者病态大致相 同 另外与 DR3 过敏导致的 AIH 欧美年轻女性患者相比病情经过平缓 活动程度轻的病 例占大多数 另外多集中于中老年 很大可能是原来就患有明显或潜伏的老年病 基于日 本 AIH 的病例特征 对以前以类固醇为主的副作用较大的治疗方法有必要重新进行探讨 迄今为止 还有报告除类固醇激素和依木兰等其他免疫抑制剂以外的但副作用较少的 药物的治疗效果 它们对具有上述特征的 AIH 都有效 病例 1 为了尽量减少类固醇的初期使用量 大剂量使用 SNMC 病例 2 由于使用强 的松龙而出现糖耐量异常时 应用 SNMC 和依木兰实现了缓解 SNMC 为注射用药 缺 点是难以长期维持 长期用药对组织的改善是否有效 目前尚无相关报告 所以无法明确 判断 本病例使用 SNMC3 个月左右 因时间较短 没有发现组织学得到改善 若有可长 期使用 SNMC 的病例 才能进行效果检验 病例 3 肝功能检查中只有 GPT 异常 之后急性恶化时 GPT 也上升 被诊为胆道系 统酶异常为主的非典型 AIH 符合日本及国际的诊断标准 使用 UDCA 后肝炎症状意外 地迅速得到控制 其后单独使用 UDCA 发现组织学得到改善 通过该病例还发现 UDCA 因合用 PBC 及类固醇激素而对自身免疫性胆管炎也有显著疗效 因而对此也有必要加以 考虑 观察其治疗过程 对糖尿病现只是给予糖分解酶抑制剂 治疗经过良好 病例 4 观察了病例 3 的 UDCA 疗效 尝试用 UDCA 治疗 在用药后肝功能迅速得到 改善 之后又恶化 SNMC 合并用药后再次得到了控制 该病例组织学方面的改善不明显 须经进一步的长期治疗才能判定其效果 4 个病例均属慢性肝炎 均为 CAH2A 新犬山分类法表示为 A1 2