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药物临床试验质量管理规范 1 内容概要一 概念简介二 赫尔辛基宣言三 伦理委员会四 临床试验概论五 临床药物试验 2 GCP的概念 一 GCP GoodClinicalPractice 药物临床试验质量管理规范 二 GCP的目的 保证临床试验过程的规范 结果科学可靠 保护受试者的权利并保障其安全 三 我国于1999年9月1日颁布 药品临床试验管理规范 2003年9月1日再次修订 药物临床试验质量管理规范 3 SOP的概念 一 SOP StandardOperatingProcedure 标准操作规范 二 SOP分类 制度类 设计规范类 工作程序类 仪器类四类 4 相关英文缩写的含义PI主要研究者AE不良事件ADR不良反应FAS全数据集Itt全数据集PP符合方案数据集SS安全数据集monitor监查员Sponsor申办者 5 赫尔辛基宣言 一 赫尔辛基宣言共修订了5次 第一次在1964年6月在芬兰的赫尔辛基召开第十八届世界医学大会通过 最后一次2000年10月在苏格兰的爱丁堡召开第五十二届世界医学大会修订 二 赫尔辛基宣言 公正 尊重人权 力求使受试者最大程度受益 尽可能避免伤害 6 伦理委员会 一 伦理委员会的职责 保护受试者的权利 二 伦理委员会的组成和工作应相对独立 有医学专业人员 法律专家及非医务人员组成 一般应5人以上 单数 须有女士参加 三 召开伦理委员会时 申办者需向伦理委员会提交以下材料 7 1 SDA 国家食品药品监督管理局 批件2 临床前药检报告3 知情同意书4 试验方案5 CRF表6 参加试验的研究者名单伦理委员会所有会议及决议应有书面记录 记录保存至临床试验结束后五年 试验方案经伦理委员会审议批准后方能实施 8 四 伦理委员会签发的书面意见 1 同意2 作必要的修改后同意3 不同意4 终止或暂停已批准的试验试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能实施 试验中发生任何严重不良事件均应向伦理委员会报告 试验结束后试验结果 总结报告要向伦理委员会报告 9 临床试验概论 一 临床试验方案内容前言 方案设计依据 试验目的及背景 知情同意书 病例选择 试验方法 观察项目 中止和撤出临床试验标准 疗效标准 安全性评价标准 不良事件的记录与报告方法 质量控制与保证 临床资料收集和统计方法 揭盲和数据处理 资料总结 临床试验进度与完成时间 参加临床试验单位等 10 二 知情同意书患者参加试验前必须签署知情同意书 知情同意书主要内容分知情和同意两部分 知情同意书向患者告知的内容 1 临床试验的目的与意义 2 试验药与对照药的治疗作用 3 可能发生哪些不良反应 4 实验方法 受试者可能随机进入试验药组或对照药组 11 5 试验过程中可能对受试者有些不方便或不舒服 6 受试者参加试验完全是自愿的 在试验的任何阶段有权随时退出而不会受到歧视和报复 7 参加试验的个人资料均属保密 12 三 临床试验设计1 临床试验类型 等效试验 优效试验 非劣效试验 1 优效性试验 空白对照 试验组优于对照组 2 等效性试验 生物等效性试验 如仿制进口药 生物利用度相同 3 非劣效性试验 疗效不差于对照药 包括等效和优效 13 2 临床试验设计原则 随机 对照 重复 盲法 1 随机的目的是使两组均衡 排除偏移 2 对照的目的是确认试验性措施在试验过程中的真实效应 3 重复的目的是符合统计学要求的例数 3 临床试验对照类型 随机对照 单盲对照 双盲对照 阳性药对照 空白对照 双盲双模拟对照 14 4 选取对照药的原则 二同一伦理 即功能主治相同 剂型相同 符合伦理 1 阳性对照符合伦理 了解相对疗效作用 2 空白对照剂型易作 了解绝对疗效作用 不符合伦理 15 四 盲法设计1 根据药物的功能主治 剂型 试验期等 采用单 双盲法 1 单盲 只有研究者了解分组情况 研究对象不知道自己是试验组还是对照组 2 双盲 在实施试验方案时 给予不同组别受试者的不同药物 研究者和受试者双方都不知道 16 2 揭盲 1 一级揭盲 试验资料全部录入并锁定 后 有保存盲底的工作人员进行第一次揭盲 分出A B组 2 二级揭盲 一级揭盲后 完成统计学分析后 再由研究单位和申办者进行第二次揭盲 明确试验组和对照组 所有过程均由见证人 17 3 紧急破盲发生严重不良事件 主要研究者认为有必要打开应急信件 查明所服药物的种类 给与相应的处理 同时通知监查员 研究者填写 严重不良事件报告表 在24小时内分别向国家食品药品监督管理局药品注册司 安全监管司 省食品药品监督管理局 申办者和伦理委员会报告 研究者应在病例报告表上详细记录揭盲的理由 日期 并签字 18 五 实验的相关标准1 退出标准 包括脱落标准与剔除标准 1 脱落标准 病人主动退出 病人自动退出试验 出现严重不良反应者 试验过程中出现严重的其他并发疾病者 2 剔除标准 医生决定取舍 患者未按规定服药 或未按时来复诊 19 患者依从性差 加服其他功能相似药物 无法判定疗效者 最终诊断不符合纳入标准者或纳入后发现不符合纳入标准者 2 结束试验的标准 完成所有病例的观察 3 中止标准 一般由药检部门提出 在药物出现严重不良反应或申办者资金缺乏时提出 20 六 不良事件1 概念 受试者接受试验药物后出现的任何不良医学事件 不一定与所用药物有因果关系 2 判断不良反应的方法 五级分类法 1 不良事件出现的时间与用药时间吻合 2 不良事件与该药的已知不良反应有关 3 不良事件不能用其他原因解释 4 不良事件在停药后消失 5 不良事件在给药后再现 21 3 不良事件与试验药物关系的判断标准 1 肯定 同时符合上述1 5条标准 2 很可能 同时符合上述1 4条标准 3 可能 同时符合上述1 2条标准 4 可疑 同时符合上述1条标准 5 不可能 以上5条标准都不符合 22 4 不良事件的程度 轻 中 重三级 1 轻度 可以忍受的症状和体征 不需要特别处理 2 中度 难以忍受症状或体征引起不适 影响日常活动 3 重度 症状严重 危及病人生命 致残或致死 需立即停药或紧急处理 23 5 不良事件的记录对试验期间出现的不良事件 应将其症状 程度 出现时间 持续时间 处理措施 经过等记录于 不良事件记录表 在综合考虑合并症 合并用药基础上 评价其与试验药物的相关性 作出详细记录 24 6 不良反应的处理措施 1 研究者可根据病情采取必要的处理措施 如调整剂量 暂时中断用药等 2 追踪观察至正常或基本正常 随访的方式可以根据不良反应的轻重 选择住院 门诊 家访 电话 通讯等多种方式 25 7 严重不良事件的报告程序 1 主要研究者立即对受试者采用应当的保护 2 填写 严重不良事件报告表 3 24小时内报告国家食品药品监督管理局药品注册司 安全监管司 省级食品药品监督管理局 申办者和伦理委员会 4 研究者应在原始资料中记录何时 以何种方式 向谁报告了严重不良事件 并在报告上签名 注明日期 26 七 不同数据集的定义1 全数据集 ITT 根据意向性分析的原则 以最小的和最合理方法剔除受试者 本数据集包括了除未发出药物的所有受试者 2 符合方案数据集 PP 所有按方案并符合以下条件的构成符合方案数据集人群 1 依从性在80 120 之间者 2 试验期间未服禁用药物 3 符合入选标准不具有任何一项排除标准 27 3 安全数据集 SS 包括了所有至少接受一次治疗的受试者 八 脱落病例1 概念 填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验但没有完成临床试验全程的观察的病例2 脱落的原因 可能因为不良事件 患者失访 缺乏疗效 患者主动撤回知情同意书等 3 脱落病例的处理 按规定填写病例报告表 按正常程序上报 28 九 实验资料的保存1 归档资料需保存5年 2 保证各种数据的溯源性 保存各种实验室记录 电脑记录 记录本 3年 29 临床药物研究 一 新药的临床研究过程1 人体药理学研究 2 治疗作用探索性研究 3 治疗作用验证性研究 4 治疗应用研究 改进收益风险评价 发现罕见不良反应 改变推荐剂量 增加功能主治等 30 二 分发试验药品口服 注射剂按服药卡上要求 按时 按量 送药到病床前 亲自看着病人服药 并检查病人口腔 三 剩余药物的处理按领药的反顺序逐级上缴 并作出记录 药名药物数量签名日期 31 四 确定观察时点 访视点 根据药物的性质 疾病的性质 药物的起效时间等 五 药物临床试验安全性指标血 粪 尿常规 肝功能肾功能 心电图 六 判断药物临床试验室异常指标结合病情 综合判断 及时复查 32 七 药物临床试验的分期1 期 药代动力学和耐受性试验 生物等效性试验 2 期 探索性试验 3 期 验证性试验 4 期 新药上市后的监测重点观察