骨肉瘤的化疗进展更换母版

骨肉瘤的化疗进展,骨肉瘤化疗进展,目录Contents,骨肉瘤的概述(一）,骨肉瘤的定义骨肉瘤是原发于骨组织的最常见恶性肿瘤。其特点是瘤细胞直接形成肿瘤骨样组织，过去又称成骨肉瘤。恶性程度高，预后差，截肢后3-5年生存率仅5-20%。骨肉瘤的分类骨肉瘤分中心性和表面性两类。中心性（髓性）中又分为普通中心性、血管扩张性、骨内高分化性、圆形细胞性。表面性分为骨旁（皮质旁）、骨膜型、高度恶性表面骨肉瘤。普通中心性骨肉瘤为典型骨肉瘤，占80%，也是我们常熟知的骨肉瘤。其他类型均为骨肉瘤亚型，比较少见。,骨肉瘤的概述(二）,流行病学人类恶性肿瘤中，骨肉瘤的发生率为0.2%，每年一百万人发生2-3例。在原发骨肿瘤中，骨肉瘤仅次于浆细胞骨肉瘤，为最常见的骨肿瘤之一。好发部位为长管骨，最常见是股骨远端和胫骨近端，其次为肱骨上端，其他骨如脊柱、肋骨也可发生。好发年龄在15-25岁（占75%），男性多于女性，约1.4:1，各年龄组均有报道，但占少数。,骨肉瘤的诊断（一）,骨肉瘤的临床表现疼痛、肿胀、功能障碍为主要症状。疼痛为最常见，往往是最早出现的症状。开始常为间歇性隐痛，很快转为持续性剧痛。夜间疼痛尤明显。易出现转移，最常见为肺转移，可出现胸痛、咳血等症状。还常出现腹股沟淋巴结、腋窝淋巴结转移。早期一般无全身症状，后期可能出现消瘦、发热、贫血等。,骨肉瘤的诊断（二）,实验室检查碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶影像资料X线：成骨性骨硬化灶和溶骨性破坏，骨膜反应见Codman三角和“日光照射”现象CT：可以确定髓内和软组织范围，定性意义不大。MRI：和CT作用类似，比CT显示更清楚。,骨肉瘤的诊断（三）,影像资料放射性核素扫描（ECT）：明确原发灶部位及骨和骨骼外转移部位，定位简便、准确。,数字减影血管造影（DSA）：明确肿瘤的血运情况。,骨肉瘤的诊断（四）,病理学检查穿刺活检：创伤小、污染少，准确率低。切开活检：创伤大、易污染，准确率高。 大体标本 显微镜下表现 体积大，鱼肉样改变 多形性肉瘤样基质组织,骨肉瘤的诊断（五）,外科分期（GTM)恶性程度（G）： 病程、症状、组织学检查局部侵袭（T）： 影像资料、间室累及情况转移（M）： 局部及远处AJCC提出TNM分期（详见下页）组织学级别（G）肿瘤大小（T）区域淋巴结转移（N）远处转移（M）CT：可以确定髓内和软组织范围，定性意义不大。MRI：和CT作用类似，比CT显示更清楚。,骨肉瘤的诊断（六）,TNM分期,骨肉瘤的治疗,骨肉瘤的治疗是多学科协助的综合治疗。二十世纪七十年代前，基本行截肢手术，五年生存率低于20%。二十世纪七十年代后，随着辅助化疗和新辅助化疗的出现，联合保肢手术为主要治疗方式，五年生存率提高到50-75%。目前推荐新辅助化疗、化疗后评估、手术治疗、术后辅助化疗的治疗模式。不能耐受高强度化疗的立即手术，新辅助化疗后仍不能手术的可考虑放疗。随访：手术后最初2年，每3个月一次；第3年，每4个月一次；第4、5年，每6个月一次；以后，每年一次至术后10年。每次随访的内容包括：全面体检、局部线、骨扫描、胸部影像学检查（胸部CT）、功能评分。,骨肉瘤的化疗(一）,骨肉瘤的化疗 1972年，Jaffe报道了大剂量甲氨蝶呤及亚叶酸钙解救治疗骨肉瘤，不仅能使无瘤生存率提高，对转移灶也有控制。化疗药物主要包括：阿霉素、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺等推荐给药方式可考虑序贯用药或联合用药，选用两种以上药物，动脉或静脉给药(MTX、IFO不适合动脉给药)推荐剂量的范围为：甲氨蝶呤8-10g/m2/2w，异环磷酰胺15g/m2/3w，阿霉素90mg/m2/3w，顺铂120-140mg /m2/2w国际上关于骨肉瘤的化疗方案众多，包括多个版本的T方案、不同历史时期的COSS方案和Rizzoli方案等等，但是，尽管不同的治疗中心采用的具体方案各异，但由于使用的类似的药物种类和剂量强度，其治疗效果是类似的。因此，中国CSCO共识并不推荐化疗方案，但强调药物种类和剂量强度。骨肉瘤的化疗分类新辅助化疗辅助化疗,骨肉瘤的化疗(二）,骨肉瘤的新辅助化疗新辅助化疗并不影响总生存率。其优点：1、化疗期间有足够的时间进行保肢手术设计； 2、诱导肿瘤细胞凋亡，促使肿瘤边界清晰化，使得外科手术更易于进行； 3、有效的新辅助化疗可以有效地降低术后复发率，使得保肢手术可以更 安全地进行。化疗推荐药物为大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、阿霉素、顺铂用药时间达4-6周期(2-3个月) ，保证化疗剂量强度。新辅助化疗的疗效评估临床表现、症状变化、患肢周径差变化X线、CT、MRI检查看肿瘤表现、破坏程度、累及范围变化ECT检查看浓聚范围及浓集度变化化疗反应好表现：症状减轻、界限清晰、骨化完全、肿瘤缩小、核素浓聚降低,骨肉瘤的化疗(三）,骨肉瘤的辅助化疗众多数据均显示辅助化疗能够显著提高患者生存率，其主要原因在于化疗能够杀灭肺微小转移灶或者延迟肺转移灶出现的时间。目前术前化疗疗效好的，术后可维持术前化疗药物种类和剂量强度；术前化疗疗效不好的则需更换药物或加大剂量强度。化疗推荐药物为大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、阿霉素、顺铂用药时间达12-18周期(8-12个月) ，保证化疗剂量强度。应注意的是骨肉瘤化疗剂量大、毒性高，各中心均出现过因化疗毒副作用而导致病人死亡的情况。各治疗单位应根据本单位的能力及经验，合理调整骨肉瘤化疗的剂量强度，以保障病人的医疗安全。肿瘤复发的治疗建议行手术治疗，术后再次进行化疗。对于复发时间间隔小于术后1年者的患者，建议换二线化疗；而复发时间间隔超过1年者可考虑原一线方案化疗。术后边缘阳性者，如果能够接受手术，可考虑行扩大切除或截肢术，如果不能接受手术，可考虑行局部放疗。 支持治疗,骨肉瘤的化疗进展(一）,骨肉瘤化疗尤其是新辅助化疗的不断进步,使得骨肉瘤患者预后大为改善。目前对骨肉瘤化疗的研究主要集中于如何克服肿瘤细胞耐药性、减少化疗毒性作用等方面,希望能在争取理想的肿瘤坏死率情况下,结合患者临床预后因素, 制定个体化化疗方案。通过给予新型治疗药物、改进药物组合、给药剂量、给药顺序和途径等方法,改善骨肉瘤患者的结局。,骨肉瘤的化疗进展(二）,骨肉瘤经典四大化疗药物：阿霉素、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺， 仍然是化疗最常用的药物。采取联合两种或两种以上药物化疗方案来克服耐药， 通过更换同类药物中毒副作用较小的药物，如顺铂换成卡铂，阿霉素换成表阿 霉素等，减少副反应。以下为NCCN推荐的一线化疗方案顺铂+阿霉素MAP（大剂量甲氨蝶呤+顺铂+阿霉素）阿霉素+异环磷酰胺+顺铂+大剂量甲氨蝶呤异环磷酰胺+顺铂+表阿霉素,骨肉瘤的化疗进展(三）,通过给予新型治疗药物、改进药物组合，改善骨肉瘤化疗疗效。 以下为NCCN推荐的一线化疗方案二线化疗方案多西紫杉醇+吉西他滨环磷酰胺+依托泊苷环磷酰胺+托普替康吉西他滨异环磷酰胺+依托泊苷异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷大剂量甲氨蝶呤+异环磷酰胺+依托泊苷,骨肉瘤的化疗进展(四）,关注老年患者的化疗 骨肉瘤老年人（40岁）发病率不高，报道较少，但是老年患者一般预后极差。主要原因考虑：年龄大，一般情况差，化疗难度大； 年龄越大，中轴骨发生率增高，手术切除难度大。化疗药物推荐顺铂、阿霉素、异环磷酰胺大剂量甲氨蝶呤不建议使用，除非以上三种药物化疗后坏死率极低，才考虑使用 甲氨蝶呤，剂量不易超过8g/m2,骨肉瘤的治疗进展,NCCN推荐的骨肉瘤除化疗外的二线治疗（153）Sm-EDTMP 钐153-乙二胺四亚甲基膦酸 放射性核素，治疗原发性骨肿瘤、成骨性骨转移瘤的疼痛治疗。 Ra223 二氯化镭223发射a粒子的放射性核素镭-223，治疗有症状的骨肿瘤和转移瘤。 索拉非尼 治疗无法切除的晚期和转移性骨肉瘤，目前研究提示极具潜力、有非常短暂 的治疗活性，被NCCN推荐为骨肉瘤二线治疗。 索拉非尼+依维莫司 NCCN推荐二线治疗进展、不能手术、高级版骨肉瘤的患者。,小结,骨肉瘤是青少年最常见的骨原发恶性肿瘤。临床表现主要为疼痛、肿胀和功能障碍。最常见转移部位是肺，可见淋巴结转移和骨跳跃转移。检查包括LDH、X线、CT、MRI、ECT、DSA等。骨肉瘤的规范的治疗模式是：术前化疗-外科手术-术后化疗。骨肉瘤的化疗主要强调