慢性乙型肝炎治疗2015副本

慢性乙型肝炎治疗进展,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDASFDA,替诺福韦,3,慢乙肝防治指南不断更新,3,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010/2015,中国指南8,中国指南15,3,流行病学,1-59岁人群：HBsAg携带率7.18%慢性HBV感染者9300万；慢性乙型肝炎2000万1-4岁人群： HBsAg携带率0.32%5-14岁人群： HBsAg携带率0.94%15-29岁人群HBsAg流行率为4.38%,预防,单用乙肝疫苗阻断母婴传播阻断率：87.8%出生后24小时内加HBIG，可提高阻断母婴传播阻断率出生后12小时内加HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg母亲的哺乳接种疫苗后普有抗体应答者的保护效果一般可达12年,6,治疗的总体目标,2015年中国慢乙肝防治指南：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。对于治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、ALT复常和肝组织学的改善,6,6,治疗终点,理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换满意的终点： HBeAg阳性，停药后获得持久的病毒学应答，ALT复常，伴 HBeAg血清学转换基本的终点：抗病毒治疗期间维持病毒学应答,抗病毒治疗的一般适应证,需同时满足以下条件：(1) HBV DNA105 拷贝/ml ；HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，总胆红素水平应2ULN或：（1）肝组织学炎症坏死G2，或纤维化 S2；（2）存在肝硬化证据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议抗病毒治疗,慢性乙肝的治疗药物,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,免疫调节作用抗病毒作用,有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDASFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见,无论是HBeAg阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗,关于干扰素治疗,长效干扰素在HBeAg血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。2015指南增加了PegIFN-与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。,干扰素治疗,1、HBeAg阳性患者：聚乙二醇IFN- 2a治疗48周，停药后24周HBeAg血清学转换率32%-36%,停药后24周时HBsAg转换率2.3%-3%2、HBeAg阴性患者：聚乙二醇IFN- 2a治疗48周，停药后24周HBV DNA2000u/L占43%；停药后24周时HBsAg消失率3%，停药随访至3年增加为8.7%,5年增加至12%。,HBeAg阳性患者：治疗前的预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 2108 IUml (3) HBV基因A型或B型； (4) 基线HBsAg水平低； （5）肝组织炎症坏死较重，G2以上；,干扰素治疗中的预测因素,1、 HBeAg阳性患者：接受PegIFN-者，24周 HBsAg20000IU/ml，建议停止治疗，改用NAs治疗。2、 HBeAg阴性患者：12周HBsAg未下降且HBVDNA下降2lg，建议停止治疗，改用NAs治疗。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦,核苷（酸）类似物治疗,CHB的主要抗病毒药物比较,NAs治疗疗程,HBeAg阳性患者NAs治疗总疗程建议4年以上HBeAg阴性患者除HBVDNA检测不到外，还要求HBsAg消失，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药肝硬化患者：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。IFN-有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用,核苷（酸）类似物治疗的基本原则),注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,无论是HBeAg阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯,核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率,抗病毒耐药的表现,时间,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),ALT (IU/L),基因型耐药,病毒学突 破,病毒学反弹,2,4,6,8,ULN,生化学突 破,肝炎复燃,1、治疗基线指标监测：定期检测肝脏生化指标、HBV M、根据病情需要监测肾功能、CK、血磷、乳酸等；无创肝纤维化监测等2、密切监测治疗依从性3、不良反应的处理：如肾功能（主要见于ADV治疗）、低磷性骨病（ADV和TDF）、横纹肌溶解（主要见于LTD）、乳酸酸中毒等4、耐药监测,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷类似物耐药挽救治疗的建议,有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,特殊人群抗病毒治疗,1.对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者： 根据引起HBV再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结HBsAg、抗-HBc状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。2. HBV合并HCV： 对HCVRNA和HBVDNA均可检出，PegIFN治疗下HBVDNA下降不理想时，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗,特殊人群抗病毒治疗,3.对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭： 建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBVDNA阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为ETV或TDF4.对肝移植患者： 推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝HBV再感染风险确定术后是否联合HBIG,特殊人群抗病毒治疗,5. 妊娠相关情况处理: 如果妊娠中后期HBVDNA载量大于210*6IU/ml，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LDT或LAM治疗，以减少母婴传播。建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养 指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。,特殊