抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效

抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效,目,录,抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌术后复发的探索,03,中国肝癌的发病率&死亡率,肝癌发病率、死亡率分列所有恶性肿瘤第5位和第2位,中国恶性肿瘤发病率 TOP 10单位： 每100,000肝癌：213.5万,中国恶性肿瘤死亡率 TOP 10单位： 每100,000肝癌：184.3万,2015 CSCO 数据,肝癌：手术切除率低 20%，术后复发率高6080%,肝癌术后复发的危险因素,肿瘤相关因素：肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤病理分级、门静脉分支受侵、远处转移、术前AFP 100ng/ml、肝硬化、肿瘤包膜缺失外科手术相关因素：术中出血、直接接触和按压瘤体、并发症,中国肿瘤, 2004, 13(8): 520-522实用肝脏病杂志, 2014, 17(2): 194-195中国实用外科杂志, 2012, 32(10): 793-795.,目,录,抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索,03,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Nat Rev Mol Cell Biol.2006; 7(5): 359-71.,VEGF/VEGFR：肿瘤血管生成重要通路,VEGFR-TKI exposure,A.血管新生提供肿瘤生长必需的养分,B. VEGFR-TKI导致血管内皮细胞形态改变，与底层血管壁分离,C.血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞，血流减少,D.肿瘤细胞缺乏养分，导致肿瘤中央发生坏死,Sandrine F, et al. Nature, 2007.,VEGFR-targeted endothelial cells,VEGFR-TKI导致肿瘤坏死的作用机制,作用于VEGF/VEGFR的药物,Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008.,抗血管生成药物在肝癌术后复发方向的探索,索拉菲尼,Brivanib,索拉非尼治疗早期肝癌 小鼠模型,Hepatology2011 Feb;53(2):483-92.,索拉非尼能强力抑制小鼠肝癌切除术后肿瘤的原位复发和腹腔转移，并显著地延长小鼠的生存时间。,索拉非尼联合DEB-TACE在治疗中期结节性肝癌II期研究-SPACE研究,Jpn J Clin Oncol 2010, 40(8):768-773.,随机化,索拉非尼组，400mg Bid+ DEB-TACE（n=154）,安慰剂组, 400mg Bid+ DEB-TACE（n=153）,18岁确诊肝细胞癌，不可切除，多结节，BCLC B期可通过影像学检查确定靶病灶无血管侵犯和肝外转移Child Pugh A 级，没有腹水预计生存期12周ECOG PS评分0分AFP400 ng/mL骨髓、肝、肾功能良好ANC 1,500/mm3 血小板 60 x 109 /L 胆红素 3 mg/dL ALT/AST 5ULN,研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心II期研究主要研究终点：TTP次要研究终点：血管侵犯/肝外转移的时间、OS、ORR、DCR、TTUP和安全性,N=307,索拉非尼联合DEB-TACE 治疗中期结节性肝癌II期研究未达到TTP主要终点,TTP,Journal of hepatology, 2016, 64(5): 1090-1098.,TTUP,SPACE研究结果分析,Journal of hepatology, 2016, 64(5): 1090-1098.,主要研究终点TPP未达到 索拉非尼联合DEB-TACE VS 安慰剂联合DEB-TACE ORR 55.9% vs 41.3% DCR 89.2% vs 76.1%虽然未达到主要研究终点，索拉非尼联合DEB-TACE显示出更好的次要研究终点，包括到血管侵犯/肝外转移的时间和总生存期，即使索拉非尼联合DEB-TACE TTUP结果更差安慰剂联合DEB-TACE 的TTUP结果更好有可能是因为这组患者还接受了后续的TACE治疗。,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究-STORM研究,Lancet Oncol 2015; 16: 134454,随机化,索拉非尼组，400mg Bid（n=556）,安慰剂组（n=558）,18岁确诊肝细胞癌，并适合进行治愈性治疗（切除或局部消融）术后3-7周后进行影像学检查确定已无靶病灶手术前至少有一处大于5cm的病灶或2-3处3cm以下病灶Child Pugh评分5-7分（7分仅限无腹水状态下）ECOG PS评分0分AFP400 ng/mL骨髓、肝、肾功能良好,研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：RFS（随机至影像学报告复发时间或任何原因的死亡）次要研究终点：TTR （随机至影像学报告复发时间或）OS（任何原因的死亡）,N=1114,RFS,TTR,OS,Lancet Oncol 2015; 16: 134454,mRFS 35.9 VS 33.7,mTTR 38.5 VS 35.8,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发的主要终点,索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发主要终点分析,Lancet Oncol 2015; 16: 134454,未达到延缓复发主要终点分析：治疗中断率比预计的高（高达85%），而复发事件比预计的少（早期肝癌复发和转移率本身比较低）严格的纳入标准将部分复发高风险患者排除（AFP值限定400 ng/mL 排除了一部分影像学未检出复发高风险患者）,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗的III期研究-BRISK TA研究,Hepatology, 2014, 60(5): 1697-1707.,随机化,brivanib ，800mg qd+TACE（n=249）,安慰剂，800mg qd+TACE（n=253）,18岁确诊肝细胞癌，并适合进行TACE少于4个病灶，至少有一处大于5cm的病灶或大于4个病灶，至少一处大于2cm的病灶Child Pugh A或B，评分7分ECOG PS评分0或1分骨髓、肝、肾功能良好,研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：OS 次要研究终点：TTDP、TTES/VI、TACE率和安全性，TTP,N=502,OS,mOS 26.4 VS 26.1P = 0.5280,Hepatology, 2014, 60(5): 1697-1707.,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究OS未到达主要研究终点,Brivanib联合TACE延缓肿瘤复发时间,Hepatology, 2014, 60(5): 1697-1707.,TTES/IV,TTP,HR 0.64 P = 0.0096,mTTP 8.4 VS 6.9P 0.0001,TTES/IV: 肝外转移或血管侵犯的时间TTP: 影像学疾病进展时间,Brivanib联合TACE在肝癌辅助治疗研究延缓复发原因分析,为什么在Brivanib联合TACE辅助治疗中， Brivanib联合TACE TTP更长，mTTP 8.4 VS 6.9 P 0.0001,Brivanib联合TACE延缓复发原因分析Brivanib联合TACE会减慢肿瘤生长和转移Brivanib联合TACE 组 与安慰剂组相比TTDP延长的比例不高，12.0 vs 10.9个月，并发症导致的死亡可能会引起一部分TTDP的发生。,Lancet Oncol 2015; 16: 134454,brivanib 联合TACE可显著延缓肝癌复发时间,目,录,抗血管生成治疗肝癌术后复发方面的研究,02,阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索,03,阿帕替尼简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍,阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响,与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性,非头对头较：Apatinib一线 vs. 索拉非尼一线,SH