ACS个体化抗血小板治疗

ACS个体化抗血小板治疗黄石市中心医院心内科 李振龙,第一部分ACS为什么要抗血小板治疗？抗血小板治疗有何获益？,急性冠脉综合征（ACS）的概念,在冠状动脉粥样硬化病变的基础上，病变斑块不稳定，继而斑块破裂、出血、血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全性堵塞，导致冠状动脉内血流量减少的一系列病理生理过程的临床综合征。,急性冠脉综合征（ACS）分类,1、不稳定心绞痛 （UA）2、ST段不抬高的急性心梗 （NSTEMI）3、ST段抬高的急性心梗 （STEMI）,CK- MB或肌钙蛋白升高,肌钙蛋白多不升高,ACS的病理基础:易损斑块,易损斑块:进展快、易破裂、伴有血栓性并发症可能性大的动脉粥样硬化斑块,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,稳定斑块,易损斑块,血小板激活在ACS急性期血栓形成中的作用,胶原暴露,组织因子,血栓,斑块破裂内皮损伤,血管收缩,血小板活化,血小板：粘附、聚集、释放,凝血酶IIa,凝血酶原II,凝血瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,PF3,血流减慢,血块收缩,坚固,急性期后斑块愈合缓慢，ACS病理基础长期存在,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.,ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块，急性期后该病理基础仍持续存在，有较高的再发风险,ACS患者的规范化治疗：抗血小板治疗贯穿始终,阿司匹林临床研究的荟萃分析：抗血小板治疗显著降低心血管事件发生风险,Lancet, 2009: 1849-60,ATT协作组的2009年荟萃分析显示阿司匹林二级预防：-降低严重心血管事件发生险19%-降低主要冠脉血管事件发生风险20%,阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗获益显著,CURE研究：国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照研究28个国家508个中心，共纳入症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者12562例其中64%患者仅接受药物治疗，36%患者接受PCI和/或CABG治疗波立维300mgLD/75mgMD+ASA组比安慰剂+ASA组相对缺血风险显著降低,RRR=20%,(P0.05),12个月心血管死亡/非致死性心梗/卒中,非血运重建UA/NSTEMI患者,RRR=18%,(P0.05),血运重建UA/NSTEMI患者,阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗获益显著,CHARISMA研究：另一项国际多中心、前瞻性、随机双盲安慰剂对照临床研究既往MI患者3846例，发病至随机化的中位时间23.6个月对于既往MI患者，波立维75mgMD +ASA组相比安慰剂+ASA组相对缺血风险显著降低,第二部分 抗血小板治疗（无论是单抗or双抗）均显著降低了ACS患者的心血管死亡/再发心梗 ACS患者的真实预后如何？,ACS后患者6个月累积死亡率高： ACS后患者需要更强化的院内和出院后治疗,ST段压低,ST段抬高,T波倒置,10%,8%,6%,4%,2%,0%,0,30,60,90,120,150,180,从随机分组开始的天数,6个月死亡率,Savonitto S. JAMA. 1999 24;281(8):707-13,8.9%,6.8%,3.4%,GUSTO-IIb研究结果,ACS后患者风险的长期存在,UA/NSTEMI 的累积年死亡率,Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18,各种死亡原因中70%因于心血管疾病!,UA/NSTEMI 4年内的死亡原因,再发心梗其他心血管疾病肿瘤非心血管疾病,中国ACS患者院内接受双联抗血小板治疗极不充分,Gao R, Patel A, Gao W, et al. Heart. 2008;94(5):554-60.,CPACS=中国急性冠脉综合征临床路径研究（the Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes in China）,中国ACS患者出院后双联抗血小板治疗依从性下降明显,25%,21%,6.5%,7.8%,5.4%,Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157:509-516.e1.,出院后随访12月，双联抗血小板药物使用率不足20其中，氯吡格雷治疗率下降最为明显，不及出院时的1/2,第三部分ACS患者远期预后差，原因是多方面的什么是血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)， 当前对血小板反应多样性的最新认识特殊人群抗血小板治疗,血小板反应多样性(VPR)：是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之则增加出血风险“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现VPR的机制目前尚不明确，可能受临床环境、遗传及细胞等多种因素综合影响新药同样存在VPR问题血小板反应与临床结局的相关性尚未明确,血小板反应多样性！当前对血小板反应多样性的最新认识,血小板反应多样性可能受多种因素影响,Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.,血小板反应多样性,临床因素依从性差 剂量不足药物吸收不佳 药物相互作用,遗传因素CYP基因多态性 GPIa基因多态性P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性,细胞因素血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调 COX-1抑制不充分 COX-2 mRNA过度表达,VPR机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的(11.5%)CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%,Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,不同个体间治疗前即存在VPR,且与治疗后残留血小板反应显著相关,未用任何抗血小板药物的健康人：治疗前即存在血小板反应多样性，并与治疗后残留血小板反应显著相关,Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.,研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无冠心病(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20m ADP)。,Pearson相关系数：r=0.8703, P0.0001,接受ASA治疗患者：治疗前即存在血小板反应多样性，且多样性不会因氯吡格雷治疗而增加,药代角度：新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPR,Schmig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.,以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,健康人(n=68),稳定性CAD(n=110),稳定性CAD(n=123),稳定性CAD(n=98),Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16.Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.,新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低,最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反应单位,药代/药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中ACS患者特有的病理状态,药代/药效学分析,健康志愿者或稳定性CAD,ACS,最新2项临床研究,病变斑块形态与组成复杂：斑块数量/人 坏死核心区域面积非钙化斑块 斑块面积薄纤维帽斑块数量,血小板体积与数量差异：平均血小板体积（潜在促血栓形成活性高）血小板数量（可能为血栓形成前状态）,药物吸收减少或作用延迟：血流动力学紊乱 全身血管收缩肾上腺素激活 呕吐风险年龄 体重 肝肾等合并症多种药物联合使用,van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64.Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,血小板反应与临床结局：相关性尚不明确,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势,1. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.2. Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,分析原因：目前检测技术可能尚不成熟，指导临床实践为时过早,检测方法呈多样化，但尚无“金标准”研究间诱导剂浓度的不同研究间检测时间点的不同无明确、公认的临界值定义其它原因？,欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 29993054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82., a b ,特殊人群的抗血小板治疗 -老年人,治疗决策需个体化老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg,特殊人群的抗血小板治疗-肾功能不全患者,是ACS预后不良的独立危险因素目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30%）应减量,特殊人群的抗血小板治疗-手术或有创操作时的处理,择期手术需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗紧急手术服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸,第四部分ACS抗血小板治疗：缺血与出血的风险平衡,ACS高缺血风险者，出血风险同样增高,ACS患者的缺血、出血风险相并行,Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.Tang EW, Wong CK, Herbison P. Am Heart J.2007;153(1):29-35.Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Circulation. 2009;119(14):1873-82.,抗血小板治疗: 预防缺血和增加出血的平衡,单一抗血小板药,双联抗血小板药,更强的血小板聚集抑制,Adapted from Gibson, AHA 2007,增加出血,降低缺血性事件率,出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J.2011;32(15):1854-64.,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,小出血：临床常见，显著降低患者治疗依从性,ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷1个月,Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.,1个月内普拉格雷总停药率6%*,1个月内总体出血发生率13.6%,出血后过早停用抗血小板治疗导致临床结局更差,合并分析：纳入PURSUIT, PARAGON A & B, SYNERGY四项RCTs，共26451例ACS患者,Chan MY, Sun JL, Wang TY, et al. Am Heart J. 2010;160(6):1056-1064.e2.,32.4%患者发生院内出血，其中近1/10出院后停用抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者7.8%，P0.0001),PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,发生出血后抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的