乙型病毒性肝炎

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,概述,乙型肝炎(hepatitis B，乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。我国是HBV感染高发区，虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及HBsAg携带者的防治在今后几十年内仍将是一项艰巨的工作。,流行病学,1.传染源 主要是急、 慢性患者和病毒携带者。急性患者的传染期从起病前数周开始，并持续于整个急性期。慢性患者和病毒携带者意义最大，传染性的大小与病毒复制或体液中HAN DNA含量成正比关系。2.传播途径 （1）母婴传播 围产期传播或分娩过程是主要方式。精子或卵子传播的可能性未有证实。（2）血液、体液 微量的污染血进入人体即可造成感染，如输血、注射、牙刷等。唾液、精液、阴道分泌物、乳汁也是可能的传播途径。（3）其他 破损的消化道、呼吸道粘膜、昆虫叮咬，意义不大。3易感人群 抗HBs阴性者。高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿，HBsAg阳性家属、反复输血及血制品、血液透析、多个性伴侣、吸毒，接触血液的医务工作者。感染或接种疫苗可获得免疫力。潜伏期一般为平均为3个月（1-6月）,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或 HBsAg阳性超过 6 个月，现 HBsAg 和 ( 或 ) HBV DNA 仍为阳性者, 可诊断为慢性 HBV 感染。慢性乙型肝炎1 . HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清 HBsAg 、 HBeAg阳性、 抗- HBe阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2 . HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：血清 HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗- HBe阳性或阴性， HBV DNA 阳性。ALT持续或反复异常, 或肝组织学检查有肝炎病变。,HBV血清学检测,HBV 血清学标志包括 HBsAg 、抗- HBs 、HBeAg，抗-HBe 、 抗- HBc 和 抗- HBc -IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗- HBs为保护性抗体, 其阳性表示对 HBV有免疫力, 见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg 转阴且抗- HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg转阴且抗- HBe转阳, 称为HBeAg血清学转换；抗- HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗- HBc总抗体主要是抗- HBc - IgG ，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除, 此抗体多为阳性。HBV DNA 定量检测：可反映病毒复制水平，主要用于慢性 HBV 感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA 的检测值可以 IU /mL 或拷贝 / mL 表示, 根据检测方法的不同, 1 IU 相当于 5 6 拷贝。,乙肝病毒基因分型,目前已发现AI 9种HBV基因型，其分布呈一定的地域性。A型在全球范围内流行，B型和C型主要分布在亚洲，D型主要分布在南欧，E型分布在非洲，F型见于美国，G型主要分布在美国和欧洲。我国以B型和C型为主，HBV基因型与疾病进展和干扰素的治疗效果有关。与C型感染者相比，B型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg阳性患者中，B型对IFN-治疗的应答率高于C型，A型高于D型。,总体治疗目标,慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证,（1）HBeAg阳性者，HBV DNA105 拷贝/ml ( 相当于20 000IU/ml)；HBeAg阴性者，HBV DNA104 拷贝/ml ( 相当于2 000IU/ml)；（2）ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；（3）ALT ULN且年龄40岁者，应考虑抗病毒治疗；（2）对ALT持续正常但年龄较大（40岁）者，应密切随访，如肝组织学检查HAI4，或炎症坏死G2,或纤维化S2，应积极抗病毒治疗；（3）如动态观察发现疾病进展证据者（如脾脏增大），建议肝组织学检查，必要时予抗病毒治疗。治疗前应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,慢性乙型肝炎的发病基本因素包括两方面：第一是有活跃的病毒复制，第二是激活的免疫系统对病毒的清除，导致肝脏炎症坏死和纤维增生。自发性的免疫清除可以使部分患者的病情长期稳定，病毒水平在检测范围以下；但临床上多数患者因长期免疫耐受使免疫清除功能不能彻底清除病毒，使免疫清除和肝炎发作以暂时稳定反复交替进行，使病变持续进展。目前抗病毒药物主要作用于两个方面：第一是提高机体的免疫清除能力；第二是直接抑制病毒复制。干扰素 类药物主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑制病毒的作用；核苷（酸）类药物主要是抑制病毒复制，代表药物：拉米夫定，阿德福韦酯等。,IFN-治疗,目前用于治疗慢性乙型肝炎的干扰素有两种：普通IFN-（2a、2b和1b）和聚乙二醇PegIFN- （2a和2b）。干扰素是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物，其最大的优点在于能增强患者都病毒的免疫清除能力，使之获得持续应答，停药后维持免疫应答，减少复发率。一般来说，干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。,IFN抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效：（1）治疗前ALT水平较高；研究表明ALT 2ULN的患者经治疗持续应答率更高；（2）治疗前低HBV DNA水平；HBV DNA 2108 拷贝ml；（3）女性；（4）病程短；（5）非母婴传播；（6）肝脏纤维化程度轻；（7）对治疗的依从性好； （8）无HCV、HDV或HIV合并感染者；,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌症：1.妊娠2.精神病史 (如严重抑郁症)3.未能控制的癫痫4.未戒断的酗酒/吸毒者5.未经控制的自身免疫病6.失代偿期肝硬化7.有症状的心脏病,相对禁忌症：1.甲状腺疾病2.视网膜病3.银屑病4.既往抑郁症史5.未控制的糖尿病6.未控制的高血压7.治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L和（或）治疗前血小板计数 50 109/L，总胆红素51 mol/L,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：1 .普通 IFN ：3 5 MU ，每周 3次或隔日 1 次，皮下注射，一般疗程为 6 个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至 1 年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程; 如治疗 6个月仍无应答, 可改用或联合其他抗病毒药物。2 . Peg IFN -2a ：180 ug , 每周 1 次, 皮下注射, 疗程 1 年；具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者： 此类患者复发率高，疗程宜长，剂量和用法同上，疗程至少1年。,干扰素不良反应及处理,核苷（酸）类药物治疗,核苷（酸）类似物作用于病毒逆转录酶，直接抑制病毒的复制，具有起效快、作用强、口服方便、不良反应少等特点，但需长期用药，耐药率逐年升高。目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类药物有5种，拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定，替诺福韦酯。,拉米夫定（lamivudine）100mg，每日1次，口服。最早用于临床，有效率较高；可用于儿童慢性乙型肝炎的治疗，疗效与成人相似，安全性良好。其不反应发生率低，但易产生耐药性，停药后病毒及肝功能易反弹。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）10mg，每日1次，口服。其能明显抑制病毒复制，对拉米夫定耐药患者也明显有效。其耐药发生率较低。在较大剂量时有一定肾毒性。主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，应定期监测。,恩替卡韦（entecavir）0.5 mg，每日1次，口服 。能明显抑制病毒复制，对初治患者，其耐药率极低，不良反应小，初步临床研究证实，其治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。如条件允许，可作为首选药物治疗。 替比夫定（telbivudine）600 mg，每日1次，口服，不受进食影响。美国FDA药物妊娠安全性分类的B级药物。CK升高是其不良反应之一，极少部分患者可出现高乳酸血症及肌溶解。 替诺福韦酯（tenofovir disoprox）300 mg，每日1次，与食物同服。 其结构与阿德福韦酯相似，但肾毒性较小，目前该药在我国尚未批准上市。,恩替卡韦和替诺福韦酯相较于拉米夫定或阿德福韦酯，具有更好的抑制病毒复制效能和更高的基因耐药屏障，尽管替比夫定在抑制病毒复制方面，与恩替卡韦和替诺福韦酯类似，但其耐药发生率远高于恩替卡韦和替诺福韦酯。总的来说，抗病毒的一线药物应该是恩替卡韦，二线药物包括替比夫定、阿德福韦酯和拉米夫定 。,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为：不论 ALT是否升高, HBV DNA 104拷贝 /mL , HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝 / m L ; 对于 HBV DNA 可检测到但未达到上述水平者, 如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解释, 在知情同意情况下亦可开始抗病毒治疗。治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和 HCC的发生。因需要较长期治疗, 最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗,其停药标准尚不明确。IFN 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要, 宜从小剂量开始, 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类药物。IFN治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。,抗病毒治疗疗程,治疗的疗程根据患者情况而定：HBeAg阳性慢乙肝患者：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常、HBeAg血清学转换后, 再巩固至少1年 (经过至少2次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者, 可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性慢乙肝患者：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半 (经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药，由于停药后复发率较高，可以延长疗程。肝硬化患者：需长期应用。核苷（酸）类抗病毒治疗无论在治疗中还是治疗结束时都不宜减量给药，更不可能随意停药。,特殊情况的处理,HBV 、HCV合并感染患者的治疗：对此类患者应先确定是哪种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA 104拷贝/mL，而 HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量 Peg IFN和利巴韦林治疗3个月, 如 HBV DNA无应答或升高, 则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。妊娠相关情况处理: 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应证,未妊娠者可应用IFN或核苷 （酸)类药物治疗, 并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者, 视病情程度决定是否给予抗病毒治疗, 在充分告知风险、权衡利弊, 患者签署知情同意书的情况下, 可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。,抗炎、抗氧化和保肝治疗,HBV 所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等, 有不同程度的抗炎、抗氧化、 保护肝细胞膜及细胞器等作用, 临床应用可改善肝脏生物化学指标。对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者, 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物, 以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。,预防,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%,预防,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h内，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10g重组酵母或20gCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分