抗菌药物概论

1,38 抗菌药物概论,医学院药理 501朱林燕,2,教学基本要求,掌握: 抗菌药物的常用术语：抗菌谱、化疗指数。抗菌药物的作用机制。细菌耐药性的概念、分类。抗菌药物合理应用原则。 熟悉：细菌耐药性的机制。抗菌药物的常用术语：抗菌素药、抗生素、抑菌药、杀菌药、抗生素后效应。了解： 抗菌药物，机体和细菌之间的关系。,3,4,History of Antibiotics,1940s: Penicillin becomes commercially available and Cephalosporins are synthesized,1956, Vancomycin introduced,Linezolid becomes available,霍华德.弗罗里Florey，Howard Walter,钱恩Chain, Ernst Boris,弗莱明Alexander Fleming,格哈德杜马克Gerhard Domagk,赛尔曼.瓦克斯曼Selman Abraham Waksman,5,一、基本概念,6,化学治疗（chemotherapy）：对微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称。含： 抗微生物药：抗细菌药、抗真菌药、抗病毒药 抗寄生虫药 抗肿瘤药,7,抗菌药 (antibacterial drugs): 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括抗生素和合成药物。抗生素 (antibiotics): 是微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，即微生物在代谢过程中产生能杀灭或抑制其它微生物的物质。,Penicillin Inhibits Staphylococcus aureus,抗菌谱 (antibacterial spectrum): 即抗菌素的抗菌范围。,窄谱抗菌药：抗一种细菌或一属细菌,分枝杆菌,广谱抗菌药：抗多种病原微生物,Advantages: a high efficacy against an unidentified pathogen.Disadvantages: destroying the normal microbial flora. Superinfections,抑菌药 (bacteriostatic drugs): 抑制细菌生长繁殖，无杀灭细菌作用的抗菌药物。杀菌药 (bactericidal drugs): 能杀灭细菌的抗菌药物。,抗菌活性：抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度 (MIC): 抑制细菌生长的最低药物浓度(24hr) 。 MIC90 32 mg/L 耐药； 最低杀菌浓度 (MBC): 能杀灭99.9%细菌的最低药物浓度。,MIC,MBC,化疗指数（CI）：LD50/ED50 或 LD5/ED95。 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。指数越大，毒性越小，应用价值高。抗菌后效应（PAE）：病原菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。如氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类有较明显的PAE。首次接触效应：抗菌药初次接触病原菌时有强大的抗菌效应，再次接触或连续接触则不能再次出现同样明显的效应，需要间隔一段时间（数hr）后才能再起作用。如氨基糖苷类,15,二、抗菌素作用机制,16,细菌结构,17,18,三、细菌耐药性,19,耐药性（Resistance, 抗药性）：病原菌对抗菌素的反应性下降甚至消失的一种状态。产生原因： 1）细菌天然存在的保护自身的次级代谢产物； 2）细菌接触到抗菌药后改变代谢或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药的作用。,20,分类： 1）天然耐药性（intrinsic resistance）： 细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变； 2）获得耐药性（acquired resistance）： 由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭；,获得耐药性可：1）消失不再接触抗生素 2）转变为固有耐药性质粒 将耐药基因转移给染色体,21,产生灭活酶：改变药物结构,1）-内酰胺酶,2）氨基苷类抗生素钝化酶: 如乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶,耐 药 机 制,3）其他酶类: 如氯霉素乙酰转移酶、酯酶、核苷转移酶等,22,抗菌药作用靶位改变：抗菌药不易与细菌的靶蛋白结合。,1）与靶蛋白亲和力降低2）靶蛋白数量增加3）产生新的低亲和力的替代靶蛋白: 耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2a (MRSA) 链霉素：P10蛋白改变 利福平：RNA多聚酶亚基的改变,23,细菌外膜的通透性降低：细菌通道蛋白改变，使抗菌药不易进入细菌。,（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：如G-杆菌对氨基甙类耐药。（2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药。,24,药物主动外排系统活性增强：排出内流。 如四环素、大环内酯类、喹诺酮类,细菌改变代谢途径：代谢拮抗物，如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA。,25,指获得性耐药的转移1）突变：基因突变，功能蛋白结构改变。2）水平转移：转导、转化、接合,耐药基因的转移方式,26,多重耐药（multi-drug resistance, MDR） 细菌对多种抗菌药物耐药。 如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐喹诺酮类大肠埃希菌,多重耐药的产生与对策,克服耐药措施 1）合理使用: 少联合，窄谱，严控预防使用、局部使用， 防院内交叉感染，禁OTC。 2）药物开发,27,抗菌素应用原则,28,29,理想的抗菌药物,高度选择性对人体无毒或毒性很低细菌不易产生耐药性药代动力学好强效、速效和长效使用方便价格低廉,1、尽早确定病原菌：并进行药物敏感试验,用药原则,2、严格按适应证用药：结合药物药代动力学特点与病人感染部位来选择。,3、预防应用原则,1）预防风湿热：风心儿童、常发生链球菌性咽炎或风湿热的儿童或成人。苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、红霉素等。2）感染性疾病：接触到流脑、疟疾、结核、鼠疫、霍乱且免疫力低下者，可用相应的敏感药预防。3）预防感染性心内膜炎的发生：用于风心、先心、冠心病等患者进行口腔、上呼吸道、尿路、心脏等手术前后。4）预防气性坏疽：战伤、复合外伤或闭塞性脉管炎截肢手术后。5）预防胃肠道、胆道手术后感染。,4、联合应用原则,1）目的： 提高疗效； 扩大抗菌范围； 减少耐药性发生； 减少药物剂量，以减少毒副反应2）适应症：严重感染且病因不明者； 单一抗菌素不能有效控制的严重或混合感染者 长期用药可能产生耐药者 减少剂量或毒副反应,3）效果：体外抗菌实验或整体动物实验中，联合应用下述药物，可产生四种效果： 协同（1+12) 如：I+II，II+III 相加（1+1=2） 如：II+III，III+IV 无关/相加（1+11) 如：I+IV， 拮抗（1+11) 如 I+III I类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、万古霉素类 II 类：静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素 III类：快速抑菌药：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类 IV类：慢速抑菌药：磺胺类、TMP,5、防止抗菌药物的不合理应用1) 病毒性感染2) 发热原因未明3) 局部用药4) 剂量和疗程不当5）常规性使用广谱抗菌药或新上市抗菌药,6、肝、肾功能减退及其他原因与应用抗菌素1）避免使用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或