抗菌药物的应用原则

1,抗菌药物治疗性应用的基本原则,问 题,为何抗菌药合理用药，特别受到关注？为何抗菌药容易滥用？,观念问题把抗菌药看作“退烧药”技术问题细菌性感染的诊断与治疗存在多个技术性难点了解细菌感染诊治难点、掌握抗菌药物临床应用的基本原则，是提高细菌感染疗效的关键,回 答,思考问题,3,抗菌药物治疗性应用的基本原则,诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药物的经验治疗按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案,抗菌药物临床应用指导原则（2015版）,抗菌药物临床应用指征,根据患者的症状、体征、实验室检查或放射、超声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原体所致的感染亦有指征应用抗菌药物缺乏细菌及上述病原微生物感染的临床或实验室证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无应用抗菌药物指征,抗菌药物临床应用指导原则（2015版）,5,严格掌握抗菌药物使用指征,在门急诊中病毒性上呼吸道感染不应使用抗菌药严格掌握抗菌药的应用指征是做到合理应用抗菌药物、控制细菌耐药性上升及减少不良反应最为重要的措施抗菌药物的耐药性多由细菌接触药物后，在抗生素压力（selective pressure）下产生,6,细菌性感染诊治的难点1多种疾病易误诊为细菌感染,发热是细菌感染的最常见症状，但发热不一定就存在感染“发热待查FOU”患者的常见病因：1/3感染病如肺外结核、伤寒、心内膜炎、肝脓肿、病毒感染如传单1/3结缔组织病如血管炎、SLE1/3肿瘤如淋巴瘤,7,抗菌药治疗无效的肺炎隐源性机化性肺炎(COP),激素治疗一月后,8,难点1的克服办法,提高感染病的诊断与鉴别诊断水平感染科医师应具备临床感染病、临床微生物、临床X线读片等能力感染科医师应具备“发热待查”的诊治能力强化概念：抗菌药不是“退烧药”“诊断为细菌性感染者，方有指证应用抗菌药”,9,开设非传染性的感染病房，就要敢于成为“垃圾桶”感染病的“垃圾桶”difficult-to-treat infections有多种基础病如糖尿病、结构疾病的复杂性感染肿瘤化、放疗后的复杂感染大手术后的脏器感染如脑膜炎、腹膜炎非感染病的“垃圾桶”发热待查,为什么感染病科是一个“垃圾桶”?,10,抗菌药物治疗性应用的基本原则,诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药物的经验治疗按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案,11,病原诊断金葡菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌支原体,临床诊断 肺炎尿路感染胆囊炎脑膜炎心内膜炎,细菌性感染诊治的难点2临床诊断容易 病原诊断困难,12,X线表现为肺炎的非细菌性肺部感染,结核,13,为何病原诊断困难？,病原微生物不易检测苛养菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌非典型病原体临床医师送检问题血培养送检率低未在使用抗菌药前留取标本我国临床微生物室软、硬件问题微生物的寄殖问题如痰培养获得念珠菌属不能确定为病原菌,14,刘又宁，等. 中华结核和呼吸杂志 2006; 29(1):3-8,社区获得性肺炎流调，病原学近50阴性,社区获得性肺炎病原学诊断率低：病原不易检测、临床送检率低,15,微生物的寄殖问题并非所有细菌培养结果均有临床意义,男性，75岁发热、咳嗽10天，痰少检体：两肺呼吸音粗，未闻罗音肺CT：右下肺炎痰培养：MRSA，肺炎克雷伯菌临床诊断：右下肺炎治疗：万古霉素头孢噻肟，后又加氟康唑治疗反应：不退热、症状未缓解会诊意见：考虑为非典型病原体肺炎，停原用抗菌药，改红霉素静滴，次日体温下降,抗菌药物临床应用专项督查要求提高微生物送检率要求的更新,2011对接受抗菌药物治疗患者，微生物检验样本送检率不得低于30%,2012抗菌药物使用前微生物检验样本送检率：接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者，不低于50%接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者，不低于80%,难点2的克服办法：提高送检率、用药前送检,上海地区血培养分离菌在临床分离菌中的比例逐年上升,n305814 hospitals,n69611 hospitals,协和医院 19932004，7.7% (1550/20159),这一成绩是在临床微生物、临床感染及感控专业的共同努力下取得的,难点2的克服办法：提高血培养送检率,18,尽可能进行病原治疗的益处,病原治疗是有针对性的治疗：根据病原及药敏选用药物提高疗效增加使用窄谱抗菌药的可能减少联合用药的可能减少不良反应降低药品费用,19,推测可能的病原体对临床治疗重要性例、疑为肺炎支原体肺炎的治疗,女，56岁发热、咳嗽、咳痰2天，到某院急诊，诊断为肺炎使用头孢菌素静脉滴注，7天后仍发热，咳嗽、咳痰无好转根据临床表现、治疗反应考虑为肺炎支原体肺炎调整用药：停静脉滴注，改莫西沙星口服次日体温退，症状好转，痊愈,并不是静脉滴注的抗菌药就比口服的好,20,例 肠球菌感染的治疗,男性, 78y, 前列腺Ca术后, 膀胱造瘘反复尿混、尿常规异常2年，曾用多种头孢菌素、左氧氟沙星等好转。近3月复发，使用多种药物无效尿培养：粪肠球菌敏感：氨苄西林、阿米卡星、万古霉素、替考拉宁、呋喃妥因耐药：环丙沙星、红霉素治疗：氨苄西林 静脉口服或 氨苄西林 静脉呋喃妥因 口服,经验治疗可能出现治疗失败在经验治疗的同时需要进行病原学检查,21,肠球菌感染的抗菌药物选择,首选氨苄西林青霉素过敏者或耐药者选用万古霉素或去甲万古霉素红霉素、环丙沙星等敏感性低对头孢菌素天然耐药万古霉素耐药肠球菌 (VRE)利奈唑胺,22,葡萄球菌感染的抗菌治疗,不产青霉素酶菌株（5%）：青霉素G甲氧西林敏感菌株（MSSA）：苯唑西林、头孢唑啉、氨苄西林/舒巴坦甲氧西林耐药株（MRSA）: 万古霉素、替考拉宁VISA或hVISA： 利奈唑胺、达托霉素,细菌感染诊治难点3：同一个病原菌，耐药性不同选用的抗菌药完全不同,23,难点3的克服办法,提高病原诊断率，明确药敏试验结果在数个敏感的药物中选择合适的抗菌药首先选用首选药物根据患者的病理生理情况选药及调整给药方案经验治疗：综合多个因素选择抗菌药当地细菌耐药性流行情况感染的来源：医院或社区患者的基础疾病耐药菌感染的危险因素,24,抗菌药物治疗性应用的基本原则,诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药物的经验治疗按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案,25,病原治疗不同细菌的感染，选用不同抗菌药物同一种细菌感染，根据不同的药物敏感性选用不同抗菌药,经验治疗根据不同感染部位的常见病原菌及其对抗菌药的敏感性选择抗菌药,细菌性感染诊治的难点4经验治疗多 病原治疗少经验治疗容易造成广覆盖、过度使用抗菌药问题,对有“经验”的医师来说，经验治疗是简单、易行的方法对没“经验”的医师来说，是“瞎蒙”,26,为何可以进行经验性抗菌治疗？,现实性：许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低必要性：细菌培养需要的时间长，临床不可能等待病原微生物报告后再用药，所以常常在留取相应的标本后，先采用经验治疗，等细菌培养及药敏结果出来后再调整用药可行性：各类感染、各部位感染均有其常见微生物，当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知,例 尿路感染的经验治疗药物选择,28,经验治疗不是无目标的用药,经验治疗中“隐含”着病原治疗，是针对某部位感染的常见病原菌的治疗经验治疗广覆盖治疗（“大万能”） 使用广谱抗菌药,29,例化疗粒缺感染,男，25y，化疗后粒缺，发热周。咳嗽、咳痰少，右上腹痛。检体：T38.9C，心肺(-)，肝区叩痛。辅检：化疗后血Wbc 黄酒或红酒啤酒不同的抗菌药，效力也不一样 （一物克一物）,各类革兰阳性菌感染的抗菌药选择按抗菌作用大小排序,MRSA: 达托霉素利奈唑胺万古霉素MSSA: 苯唑西林头孢菌素类万古霉素 （达托霉素、利奈唑胺数据不多）肠球菌属：氨苄西林(敏感株)利奈唑胺或万古霉素达托霉素链球菌属: 青霉素(敏感株)头孢噻肟或曲松利奈唑胺、达托霉素、万古霉素,43,VS,细菌感染诊治难点5细菌耐药性上升迅速，新抗菌药上市少,恶性循环：细菌耐药性高，选用高级、广谱抗菌药，造成耐药性进一步上升,不断上升细菌耐药性,新抗菌药上市不断减少,VS,44,难点5的克服办法,通过规范化抗菌药临床应用，减少耐药性的产生加快新抗菌药的研发酶抑制剂Avibactam铁载体单酰胺类BAL30072新糖苷类Plazomicin (ACHN-490)四环素类衍生物Omadacyline (PTK0797),45,抗菌药物治疗性应用的基本原则,诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药物的经验治疗按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案,46,细菌感染的诊治涉及多个学科,细菌感染难点6、7：细菌感染的疗效与人体免疫状态相关如何掌握众多抗菌药的药效学、药动学特性,据统计，2010年中国临床使用抗菌药150个品种,抗菌治疗之外，宿主因素处理的重要性,纠正免疫缺陷状态粒细胞缺乏或减少激素及免疫抑制剂使用处理基础疾病全身性如糖尿病结构性疾病如泌尿系结石原发感染灶的处理脓肿的切口引流、胸腔积液的穿刺引流等留置导管、植入物的去除,47,难点6的克服办法,T (h),Concentration,Cmax/MIC,AUC0-24/MIC （AUIC）,MIC,TMIC,Sub-MIC、PAE,AUC/MIC,抗菌药的PK/PD参数,49,Marathon42.195Km,TMIC,100mRace,AUC/MIC,PK/PD: 时间依赖or浓度依赖,Cmax/MIC,根据PK/PD抗菌药分三类,51,青霉素、头孢菌素类需要每天多次给药,根据PK/PD原理，将抗菌药物分为时间依赖型及浓度依赖型时间依赖型药物包括所有内酰胺类、大环内酯类、克林霉素及利奈唑胺，对于这些药物血药浓度大于MIC的时间（TMIC）是主要的疗效决定因素多数内酰胺类的t1/2 1 h，且无抗生素后效应或后效应时间短，必须每日多次给药，推荐q4h 或q6h给药内酰胺类临床应用特别是在门急诊应用中的常见问题是，为图方便将一日的剂量1次给药，这种给药方法，达不到TMIC的PK/PD要求，将严重影响临床疗效,52,氨基糖苷类及喹诺酮类每天一次给药更好,为浓度依赖型药物药物具较长的抗生素后效应增加单次给药剂量，提高血药峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)，可增强杀菌作用,PK/PD理论优化喹诺酮类给药方案,浓度依赖型药物左氧氟沙星给药方案历史演变过程,0.1 g tid,0.2 g bid,0.5 g qd,0.75 g qd,给药剂量,一般按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量：重症感染（如血流感染、感染性心内膜炎等）抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等XDR、PDR耐药菌感染较小剂量轻症感染单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度,54,抗菌药物的局部应用宜尽量避免,抗菌药物的局部应用只限于少数情况全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局部给药作为辅助治疗（如治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药，包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物等）眼部及耳部感染的局部用药等某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药,联合用药的适应证,病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染需长疗程治疗，如某些侵袭性真菌病，结核和非结核分枝杆菌毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效,抗菌治疗的疗程问题,抗菌治疗最常见的疗程，1-2周不同感染病疗程不同急性单纯性尿路感染3天；反复发作性、复杂性尿路感染2周或更长，然后预防复发用药数周到数月心内膜炎4周以上不同病原菌感染的疗程不同,57,抗菌药物的疗程,感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周,CAP患者至少治疗5天