抗高血压药--药理学.ppt

第二十四章抗高血压药AntihypertensiveDrugs 正常成人 收缩压小于140mmHg舒张压小于90mmHg原发性高血压 占90 95 发病机制不明继发性高血压 是一些疾病的表现 根据药物在血压调节机制中的作用抗高血压药物分类 一 交感神经抑制药1 作用于中枢咪唑啉受体的降压药2 肾上腺素能受体阻断药 肾上腺素能受体阻断药 1受体阻断药 受体阻断药 拉贝洛尔 二 血管扩张药1 直接扩张血管药 肼屈嗪 硝普钠 2 钾通道开放药 米诺地尔 吡那地尔 3 钙通道阻断药 三 影响血容量的药物 利尿药氢氯噻嗪等四 影响血管紧张素II形成的药物1 血管紧张素I转换酶抑制剂2 血管紧张素II受体阻断药五 新型抗高血压药依前列醇合成促进药 沙克太宁肾素抑制药 依那克林5 HT受体阻断药 酮色林内皮素受体阻断药 波生坦 可乐定 clonidine 可乐宁 氯压定 是二氯苯胺咪唑啉化合物 为咪唑啉受体兴奋剂 药理作用 1 降压心率减慢 心输出量减少 外周血管阻力降低和肾血管阻力降低 对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响 对正常人和高血压患者均有效 中枢交感神经抑制药 降压机制 1 激动中枢突触后膜 2受体 兴奋抑制性神经元2 激动延髓腹外侧咀部的I1 咪唑啉受体 降低外周交感张力3 激动外周交感神经突触前膜的 2受体及其邻近的咪唑啉受体 通过负反馈 使NA释放减少4 激动脑内阿片受体 影响内源性阿片肽的释放5 近端肾小球存在I1 咪唑啉受体 兴奋后抑制肾素分泌 2 镇静镇痛镇静机制 可能是激动额叶皮层的和蓝斑核中的 2受体而产生的抑制效应 3 抑制胃肠道分泌和运动适用于兼有溃疡病的高血压患者 临床应用 1 可用于中度高血压患者的治疗 适用于兼有溃疡病的高血压患者2 还可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药可乐定通过兴奋 2受体 抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动 控制戒断症状 不良反应 1 常见不良反应为口干 倦怠等2 长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少3 血压反跳性增高 发生在长期用药突然停药后18 72小时 此时血压迅速升高并超过用药前的血压 患者头疼 恶心 呕吐 面红 失眠 出汗 震颤 心悸等 与可乐定相似的中枢降压药莫索尼定 moxonidine 甲基多巴 Methyldopa 神经节阻滞剂通过阻断神经节的神经冲动下传 使血管不能维持张力而降低血压 喷托铵 安血定 美加明和潘必定 属此类药物 神经节阻滞剂 利血 舍 平 reserpine 药理作用降压作用 特点 缓慢 温和 持久 安定 镇静作用 类似氯丙嗪 但作用较弱 作用机理抑制囊泡对去甲肾上腺素的再摄取 抑制膜胺泵 阻止多巴胺进入囊泡 外周交感神经抑制药 临床应用轻中度高血压 与利尿药合用 效果更好 不宜长期单独应用 也不做首选药物 不良反应中枢症状副交感神经功能相对亢进症状禁忌症精神抑郁疾病或病史者 溃疡病者 鼻塞 心动过缓 胃酸增多 腹胀 腹泻 儿茶酚胺及5 HT耗竭 镇静 安定作用 偶致精神抑郁或锥体外系症状 1肾上腺素受体阻断药 降低动脉血管阻力 增加静脉容量和肾素活性 哌唑嗪 Prazosin 特拉唑嗪 terazosin 多沙唑嗪 doxazosin 一 受体阻断药哌唑嗪 prazosin 作用机理选择性地阻断突触后膜 1受体 因而拮抗了去甲肾上腺素的缩血管作用 导致血管扩张 外周阻力下降 而使血压下降 由于对具有负反馈抑制的突触前膜 2受体无影响 故降压时不伴NA释放增加及心率加快 也不升高肾素水平 肾上腺素受体阻断药 临床应用1 适用于治疗轻 中度高血压及并发肾功能障碍者 与利尿药合用 疗效更好 2 嗜铬细胞瘤3 中 重度CHF注意 首剂现象 首次给药可致严重的体位性低血压 晕厥 心悸等 二 受体阻断药普荼洛尔 propranolol 药理作用 普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15 20 舒张压下降10 15 但最大降压作用出现较晚 常需数周时间 作用机制1 降低心输出量2 分泌释放肾素减少阻断下丘脑 延髓等部位的 受体 使血压下降4 阻断突触前膜的 2受体 使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少5 改变压力感受器的敏感性 增加前列环素的合成 临床应用 对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好 尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者 选择性 1受体阻滞药阿替洛尔 Atenolol 和美托洛 metoprolol 口服易于吸收 其抗高血压作用优于普萘洛尔 三 及 受体阻断剂 拉贝洛尔 labetolol 柳胺苄心定 作用机理对 和 受体均有竞争性拮抗作用 能抑制心肌及血管平滑肌对刺激交感神经引起的效应 从而使心率减慢 心输出量减少 血管扩张 血压下降 临床应用降压作用温和 可单用或与利尿药合用 适用于治疗各种类型高血压 无严重的不良反应 药理作用 1 松弛动脉血管平滑肌 降低外周阻力 降低血压2 扩张血管 反射性交感神经兴奋 增加心率 心力 CO和心肌耗氧量3 提高血浆肾素活性和水钠潴留4 合用 受体阻断药 利尿药能减少心输出量的增加 预防肺动脉高压 扩张血管药 直接扩张血管药常用药物 肼屈嗪 双肼屈嗪 硝普钠等 作用机理 直接松驰血管平滑肌 降低外周阻力 而降压 特点 不抑制交感神经活性 不引起体位性低血压 久用后 其神经内分泌及植物神经的反射作用 能抵消药物的降压作用 合用利尿药及 受体阻断药加以纠正 肼屈嗪 药理作用 直接扩张小动脉平滑肌 降低外周阻力而降压 对舒张压的作用强于收缩压 降压机制目前认为可能是干预血管平滑肌细胞Ca2 内流或干预Ca2 自细胞储库的释放 临床应用 本药一般不单独使用 因单用可反射性兴奋交感神经 常与抗交感神经药或和利尿药合用 治疗中度高血压 不良反应 多由血管扩张及其反射性反应产生 如头痛 面红 粘膜充血 心动过速 并可诱发心绞痛和心力衰竭 大剂量长期应用可产生风湿样关节炎或红斑狼疮样综合征 每日用量在200mg以下则很少发生 一旦发生 应停药并用皮质激素治疗 其它还有胃肠道反应 感觉异常 麻木 偶见药热 荨麻疹等过敏反应 禁忌证 冠心病 心绞痛 心动过速者禁用 硝普钠 SodiumNitroprusside 亚硝基铁氰化钠 药理作用 扩张动脉和静脉 降低心脏的前 后负荷 改善心功能 对肾血流和肾小球滤过率无明显影响 血浆肾素活性可增加 作用机制 分解产生NO 激活鸟苷酸环化酶 GC 增加细胞内cGMP 激活依赖于cGMP的蛋白激酶 促进肌球蛋白轻链去磷酸化 松驰血管平滑肌 药动学 在体内硝普钠分解为氰化物和NO 氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰 SCN 经肾排出 当肾功能不全时 排泄时间明显延长 可致氰化物中毒 因此 应监测SCN的浓度 临床应用 可用于高血压危象 高血压脑病等 不良反应 可引起呕吐 头痛 出汗 心悸等使用时间过长 可致硫氰酸盐中毒 产生恶心 耳鸣 肌痉挛 二 Ca2 通道阻断药本类药物的基本作用是抑制细胞外Ca2 的内流 使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2 导致血管平滑肌松弛 血管扩张 血压下降 代表药物是硝苯地平 其它用于高血压治疗的钙通道阻断药还有尼群地平 氨氯地平 尼卡地平和维拉帕米等 第三代钙通道阻断药1 无反射性交感神经兴奋 作用时间长2 阻断钙通道 降低细胞内钙含量 减少细胞内异常代谢产物的产生3 负性频率和负性肌力作用 减少心肌的耗氧 对缺血心肌有保护作用4 逆转高血压患者的心肌肥厚 硝苯地平 Nifedipine 心痛定 硝苯吡啶 反射性引起心率加快 心输量增加 肾素活性增加 不宜用于高血压伴心肌缺血的病人 有报告短效制剂加重心肌缺血 临床应用 用于各型高血压 没有一般血管扩张剂常见的水钠潴留现象 可单用或与利尿药 受体阻断药合用 合用可增强降压作用并减少不良反应 药动学 口服后30 60分钟见效 在肝脏氧化代谢肝功能降低者半衰期延长 不良反应 一般较轻 有恶心 头痛 呕吐 眩晕 潮红 心悸 乏力等 发生率约10 可能由于其扩张血管引起 三 钾通道开放药 激活ATP调节的钾通道 平滑肌超极化 钙内流减少钠 钙交换增加 钙外流增加结果 细胞内钙离子减少 扩张小动脉 降低外周阻力使血压降低 药理作用 扩张血管 降低外周阻力 收缩压和舒张压均下降 作用强于哌唑嗪 用药后1 3小时血压下降到最低值 作用可维持6小时 降压机制尚未阐明 可能通过激活ATP敏感性K 通道 K 外流增加 细胞膜超极化而产生平滑肌舒张作用 亦有报道认为扩血管的进一步机制与抑制Ca2 内流有关 吡那地尔 临床应用 主要用于轻 中度高血压 与利尿药和受体阻断药合用可提高疗效 减轻不良反应 不良反应 主要为水钠潴留及头痛 嗜睡 乏力 心悸 心电图T波改变 体位性低血压及多毛症 本类药物常用的还有米诺地尔和二氮嗪等 许多降压药在长期使用过程中 均可引起不同程度的水钠潴留 以致影响降压效果 利尿药通过减少血容量 消除水钠储留 加强降压作用而成为治疗高血压的常用药物 其中以氢氯噻嗪最为多用 利尿降压药 主要影响血容量的药物 利尿药的降压机制 早期 排钠利尿 造成体内钠 水负平衡 血容量减少 心输出量减少 降低血压 长期 1 动脉平滑肌细胞内低钠 Na Ca2 交换 细胞内钙含量减少2 血容量轻度降低3 血管平滑肌上的 受体 血管紧张素 受体 对NA 血管紧张素等的敏感性降低4 诱导血管壁产生扩血管物质 如激肽 前列腺素 药理作用 氢氯噻嗪 hydrochlorohbothe 降压作用确切 温和 持久 降压过程平稳 可使收缩压与舒张压成比例地下降 对卧位和立位血压均能降低 长期应用不易发生耐受性 现认为 排钠利尿 使细胞外液及血容量减少是利尿药初期的降压机制 长期应用使体内轻度缺钠 小动脉细胞内低钠 通过Na Ca2 交换机制减少Ca2 内流 降低血管平滑肌对去甲肾上腺素等加压物质的反应性 使外周阻力下降而降压 利尿药能增高血浆肾素活性 对降压不利 合用 受体阻断药可避免此缺点 氢氯噻嗪 临床应用 可单用于轻度高血压 但多与其它降压药合用 以增强降压作用 并防止其他药物引起的水钠潴留 本药长期使用引起的血脂 血糖升高及低血钾等不良反应已受到重视 提倡减少用量 每日不超过50mg 因为剂量减少后不良反应相应减轻 不良反应 阳痿 痛风 低钾缺钾促发两种室性心律失常 尖端扭转型心律失常心室颤动增加高脂血症增加糖尿病人的血糖 不宜用于有糖尿病的高血压病人 影响血管紧张素 形成和作用的药物 一 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张 angiotrnsin ANG 对心血管功能有重要的调节作用 是一个很强的血管收缩剂 见30章其他自体活性物质药理 应用血管紧张素转化酶 ACE 抑制剂降低血管ACE水平是治疗高血压的重大进展之一 抗高血压机制 1 抑制ACE活性 使血浆中血管紧张素 减少 使缓激肽的降解减少缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO 外周阻力下降 无反射性心率加快 肾血流量增加 脑血流量和冠脉流量保持正常 抑制ACE 使Ang 减少 抑制原癌基因c myc c fos的表达防止或逆转高血压患者左室心肌肥厚和动脉血管平滑肌的增生 防止动脉硬化 减少醛固酮的分泌 糖尿病肾病患者 抑制重构 可推迟或防止糖尿病肾病的发展 降低肾小球对蛋白的通透性 使尿蛋白减少 肾功能改善 临床应用 用于原发性高血压及肾性高血压的治疗 特别适用于高肾素型高血压 对中 重度高血压需合用利尿药 也可用于充血性心力衰竭的治疗 血管紧张素 受体 AT1 阻断药安全 有效 耐受性好 有心 脑 肾保护作用AT1亚型 主要分布在血管 心肌 脑 肾和肾小球旁细胞 其功能与心血管调节和分泌醛固酮有关AT1受体阻断药物有 氯沙坦Losartan 厄贝沙坦Irbesartan 和缬沙坦Valsartan等 氯沙坦 药理作用 氯沙坦 Losartan 是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药 属于二苯咪唑类化合物 在体内转化为EXP 3174与AT1受体相结合 阻断AT1受体 发挥抗高血压作用 并可逆转高血压左室心肌肥厚 临床应用 氯沙坦可单独口服给药 合并应用利尿药 每天25mg 更适合于老年人 肝硬化或肾功能损害的患者 随机双盲法研究 轻度到严重高血压病人 证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应 不良反应 头痛 头晕没有咳嗽和血管神经性水肿早期妊娠期不用氯沙坦 可引起胎儿损伤或死亡 动物乳汁中药物显著增加 也不用于哺乳期患者 药理作用 本药为新一类抗高血压药 是5 羟色胺拮抗药 能阻断5 HT2受体 从而抑制5 HT诱发的血管收缩 降低外周阻力 产生降压作用 本药对组胺H1受体 对肾上腺素受体也有较弱的阻断作用 对正常人心率和血压影响很小 对高血压患者可降低外周阻力 肾血管阻力降低更为明显 本药对血脂有良好影响 可降低血清总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白 其他抗高血压药 一 5 羟色胺 5 HT 受体拮抗剂酮色林 临床应用 用于各期高血压及高血压危象的治疗 本药40mg每天2次的降压疗效与卡托普利每日100mg或氢氯噻嗪每日50mg相当 老年患者疗效优于年青者 长期用药不产生耐受 不良反应 头晕 疲乏 浮肿 口干 体重增加和心电图Q Tc延长 禁忌证 在有明显心动过缓 心电图Q Tc 500毫秒 低钾血及低镁血时禁用 前列环素合成促进西氯他宁 体内过程 西氯他宁 cidetauiue teustateu 口服吸收快 血浆蛋白结合率为90 t1 2为6 9h 部分经肝代谢 原形及代谢物经肾排 药理作用 能促进平滑肌细胞合成前列环