MODY2-胰岛b细胞功能缺陷引起的MODY

胰岛细胞胰岛素分泌的信号缺陷引起的MODY -MODY2,葡萄糖激酶基因突变糖尿病,葡萄糖激酶基因（GCK基因）染色体7p15.3-15.1 12个外显子 在肝脏、胰腺中高表达患病率：白种人中高，约占早发糖尿病人群的10-50%，黄种人中低，约1-4%,GCK基因的生理作用,葡萄糖代谢的第一个限速酶胰岛细胞，GCK是作为细胞内葡萄糖浓度感受器肝脏细胞中表达的GCK在糖原生成中起重要作用，特别是在餐后状态。,葡萄糖激酶,图17-11、GCK基因结构和部分致MODY2突变,1a,1b,1c,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Q26XL30PV33_K39dupR36WQ38PE40KR43HG44SG44DF44fsH50RA53S,G72RD73GD78HD78EG80SG80AG81SV89fsE93del10,IVS3-2AGIVS3-1GTL122VY125delY125_D132dupC129YI130TS131PL134PH137RQ138PL146RT149PT149I,G162fsL164PT168PK169fsK169NF171LA173SG175R,V203AT206MT206RT209MM210KM210TG213RY215XE216XE220XE221KG223SM224TI225F,IVS6-2ATT228AT228RT228MN231fsM235TM238fsQ239RE248XM251VM251IC252RC252YE256K,IVS7-1GAQ286XG294DG295fsM298KG299RE300QE300KL304PL309PV310fs,IVS97del11Ivs9-1GCV427fsS433_1436delC434YS441WS445fsG446RR447fsR447Q,T342PR358XS360XV367MR369PR377CA378VH380Q,V62MV62AE70K,A10fsIVS1A+1GT,Q98XW99XV101MT103NK104fsY108HY108CY108FY108XI110TP111LA119DIVS3+1GAIVS3+1GT,F150delF150SF150LS151fsV154fsH156YE157KK161NIVS4+2del10IVS4+2del15,G175EG175VG178RN180KV181AV182MR186XA188TA188ER191WR191QG193RIVS5+1del33,I225MV226MV226fsG227CIVS6+2TA,W257RG258CA259TG261RG261ES263PG264SE265XE268XL271del22R275CD278EE279QE279XS281F,G318RF334fsS336LE339GIVS8+2TG,C382YS383fsS383LS383XA384TG385VA387TA387VR392CE395_R403delV401fsI404fsI404SG407sS411FK414EL415VIVS9+1GCIVS9+1GT,S453LS453XA454VA460fs,细胞启动子,肝脏启动子,（引自Gloyn AL. Hum Mutat, 2003, 22: 353-362. 2, Wiley (2003) 版权所有, 征得使用许可）,GCK的基因突变种类,MODY2的病理生理,基因突变影响GCK的酶动力学参数。基因突变形成有结构缺陷的突变蛋白，影响酶的稳定性。基因突变影响GCK与相关调节蛋白的相互作用 以上改变导致GCK最大特异活性即磷酸化潜力降低，进而导致胰岛细胞对葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺陷所致,GCK基因突变对葡萄糖刺激胰岛素释放阈的影响,相对葡萄糖磷酸化量（%）,血浆葡萄糖（mmol/L）,1009080706050403020100,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30,胰岛素释放峰值,胰岛素释放阈值,野生型GCK-E70K杂合子GCK-V203A杂合子,（ 引自Fajans SS, et al. N Eng J Med, 2001, 345: 971-980. 24, Massachusetts Medical Society (2001) 版权所有, 征得使用许可）,MODY2的病理生理,细胞对于葡萄糖的敏感性下降,分步静脉注射葡萄糖过程中平均血糖浓度和胰岛素分泌率间的关系（A）及细胞对血糖浓度改变的反应（B）,对照,MODY2,曲线相对斜率（%mM）,100806040200,4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0,葡萄糖（mmol/L）,B,（根据Byrne MM, et al. J Clin Invest, 1994, 93: 1120-1130. 25 改绘, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Society for Clinical Investigation 使用许可）,5004003002001000,3 6 9 12 15,对照,MODY2,血浆葡萄糖（mmol/L）,胰岛素分泌率（pmol/分）,A,MODY2的病理生理,反应曲线右移，阈值上升,临床表型,多数表现为空腹血糖终身仅轻度升高，多在5.58.0mmol/L 约50%的女性携带者可能有妊娠糖尿病 少于50%的携带者，通常为肥胖或年龄偏大者，可有明显的糖尿病仅约2%携带者需用胰岛素治疗。 不同基因突变的临床表型都相似，即较为轻微。,图17-12、GCK突变/MODY2患者、应用饮食调节2型糖尿病患者及正常人的一日血糖波动曲线,血浆葡萄糖（mmol/L）,时间（小时）,20151050,0 4 8 12 16 20 24,2型糖尿病,葡萄糖激酶突变/MODY2,正常人,（引自Polonsky KS. Diabetes, 1995, 44: 705-717. 21, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association 使用许可）,图17-13、GCK基因突变携带者和HNF1基因突变携带者的空腹血糖水平对年龄关系的散点图,（引自Pearson ER, et al. Diabetes, 2001, 50 (s1): S101-S107. 23, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association使用许可）,血浆葡萄糖（mmol/L）,年龄（岁）,16141210864,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90,饮食调节用口服降糖药,A.GCK基因突变携带者,MODY2相关的并发症,MDOY2的糖尿病微血管并发症（视网膜病及蛋白尿）患病率要比其他MODY亚型及2型糖尿病患者低与2型糖尿病相关的大血管病变风险因素：高血压、肥胖以及血脂紊乱在MODY2个体中很罕见MODY2个体中冠心病发病率亦较低 。,GCK基因突变和胎儿发育,胚胎有GCK基因突变，但母亲无突变：出生体重要比正常新生儿平均轻521克：因为胚胎胰岛对母体葡萄糖浓度的感知能力减弱，导致胚胎胰岛素分泌减少，进而减缓了胚胎在子宫中的生长发育，导致出生时体重减轻胚胎无GCK基因突变，但母亲有GCK突变：出生时体重平均高于正常新生儿601克：因为携带GCK突变的孕母可因轻度空腹高血糖而致巨大儿,图17-16、58个GCK基因突变亲代（父或母携带者）的新生儿出生体重百分位数与母-儿基因突变组合的关系,出生体重百分位数,母体突变胎儿突变,无无,有无,无有,有有,（引自Hattersley AT, et al. Lancet, 1999, 353: 1789-1792. 26, Elsevier (1999) 版权所有, 征得使用许可）,诊断,多在常规例行体检、妊娠、或对MODY家系或早发/多发2型糖尿病家系筛查中发现 多被诊断为IFG和/或IGT 诊断通常依据空腹血糖值 幼年及青少年期很容易被忽视MODY2患者往往在妊娠时被诊断 持续性空腹高血糖，OGTT2h血糖值升幅小于3mmol/L，且伴有家族成员轻度高血糖的妇女应考虑MODY2可能,图17-17、GCK基因突变/MODY2患者及HNF-1基因突变/MODY3患者在口服葡萄糖耐量试验中的血糖水平变化,血浆葡萄糖（mmol/L）,时间（分）,141210864,0 30 60 90 120,*,*,*,*,HNF-1/MODY3,GCK/MODY2,（引自Stride A, et al. Diabetologia, 20